The pressure-temperature phase diagram of tetramorphic pyrazinamide

The phase behaviour of drug molecules is important for the control over the desired polymorph in drug formulations, whether it is to ensure better stability or better solubility. In the case of pyrazinamide, a drug against tuberculosis, stability studies have been complicated due to the very slow transition kinetics observed in DSC measurements. Using vapour pressure measurements, in which the reluctance of phase transformation is in fact an advantage, all solid–solid phase transformation temperatures have been determined. This method has been key to map the phase behaviour of pyrazinamide. The use of high-pressure measurements with synchrotron X-ray diffraction has allowed the construction of the pressure–temperature phase diagram of the four solid phases of pyrazinamide and the liquid phase. The a form was found to be the stable form at room temperature. One striking feature of pyrazinamide is that one polymorph, the d form, has a very large thermal expansion and extreme compressibility not found in the other three forms. This gives rise to curved solid–solid transition equilibria in the pressure–temperature phase diagram, which is not commonly observed in the pressure range of 0 to 1 GPa. Using the phase diagram, polymorph ß could be obtained in its stable temperature domain.Peer ReviewedPostprint (published version

The Phase Relationship Between the Pyrazinamide Polymorphs α and γ

Pyrazinamide is an active pharmaceutical compound for the treatment of tuberculosis. It possesses at least four crystalline polymorphs. Polymorphism may cause solubility problems as the case of ritonavir has clearly demonstrated; however, polymorphs also provide opportunities to improve pharmaceutical formulations, in particular if the stable form is not very soluble. The four polymorphs of pyrazinamide constitute a rich system to investigate the usefulness of metastable forms and their stabilization. However, despite the existence of a number of papers on the polymorphism of pyrazinamide, well-defined equilibrium conditions between the polymorphs appear to be lacking. This paper focusses on the phase behavior of the so-called a and g polymorphs of pyrazinamide, its liquid phase and vapor phase. The melting points and enthalpies of both solid phases have been determined. The equilibrium temperature between a and g was experimentally found at 392(1) K. Moreover, vapor pressures and solubilities of both phases have been determined, clearly indicating that form a is the more stable form at room temperature. High-pressure thermal analysis and the topological pressure-temperature phase diagram demonstrate that the g form is stabilized by pressure and becomes stable at room temperature under a pressure of 260 MPa. </div

Le diagramme de phases entre les polymorphes alpha, beta, gamma, et delta du principe actif pyrazinamide

International audienceLa connaissance du comportement de phases des molécules médicamenteuses est importante pour pouvoir contrôler la formation des cristaux du polymorphe souhaité. Cela permet d’une part de garantir la stabilité du médicament et/ou d’autre part d’améliorer la solubilité du principe actif. Dans le cas de la pyrazinamide, un principe actif contre la tuberculose, la forme a est considérée comme la forme la plus stable à température ambiante, mais la forme haute température g peut être conservée à température ambiante pour au moins plusieurs mois et même des années [1]. Cependant, la hiérarchie précise des phases de pyrazinamide, a, b, g, et d, était jusqu’à maintenant inconnue [2,3].Les études de transitions de phases, les transformations des cristaux, ont été difficiles à cause d’une cinétique de transformation extrêmement lente (ce qui permet donc de garder des phases métastables plus longtemps) observée en DSC. Ces transformations lentes sont en revanche très utiles pour les mesures de tensions de vapeur et les résultats de ces mesures ont conduit à la détermination de toutes les températures de transitions de phases entre les solides et, par extrapolation, les températures de fusion manquantes des phases b et d. La mesure de la tension de vapeur s’est révélée une méthode clé pour déterminer le comportement de phases de la pyrazinamide.Le comportement des cristaux sous pression a été étudié avec l’aide de diffraction de rayons-X en rayonnement synchrotron d’échantillons sous pression (enclume diamant). La variation de la densité des différentes polymorphes a conduit à la construction du diagramme de phases en fonction de la température et de la pression. La forme a est la forme la plus stable à température ambiante, même si la forme d devient stable à des températures justes en dessous de l’ambiante.Un aspect intéressant de la pyrazinamide est que le polymorphe d a une expansion thermique très large combinée avec une compression importante sous pression, ce qui n’est pas observé pour les trois autres polymorphes. À cause de la variation importante de la densité de d, les lignes d’équilibre entre d et les autres phases dans le diagramme pression-température ont une courbure importante, un phénomène très rare pour les équilibres solide-solide dans le domaine de pression de 0 à 1 GPa