Ontogeny of the androgen receptor expression in the fetal and postnatal testis: Its relevance on sertoli cell maturation and the onset of adult spermatogenesis

From fetal life to adulthood, the testis evolves through maturational phases showing specific morphologic and functional features in its different compartments. The seminiferous cords contain Sertoli and germ cells, surrounded by peritubular cells, and the interstitial tissue contains Leydig cells and connective tissue. Sertoli cells secrete anti-Müllerian hormone (AMH), whereas Leydig cells secrete androgens. In the fetal and early postnatal testis, Leydig cells actively secrete androgens. Sertoli cells are morphologically and functionally immature - e.g., they secrete high levels of AMH - and germ cells proliferate by mitosis but do not enter meiosis. During infancy and childhood, Leydig cells regress and testosterone secretion declines dramatically. Sertoli cells remain immature and spermatogenesis is arrested at the premeiotic stage. At puberty, Leydig cells differentiate again, and testosterone concentration increases and provokes Sertoli cell maturation - e.g., down-regulation of AMH expression - and germ cells undergo meiosis, the hallmark of adult spermatogenesis driving to sperm production. An intriguing feature of testicular development is that, although testosterone production is as active in the fetal and early postnatal periods as in puberty, Sertoli cells and spermatogenesis remain immature until pubertal onset. Here, we review the ontogeny of the androgen receptor expression in the testis and its impact on Sertoli cell maturation and the onset of pubertal spermatogenesis. We show that the absence of androgen receptor expression in Sertoli cells underlies a physiological stage of androgen insensitivity within the male gonad in the fetal and early postnatal periods. © 2009 Wiley-Liss, Inc.Fil: Rey, Rodolfo Alberto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Musse, Mariana Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Venara, Marcela Cristina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Chemes, Hector Edgardo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentin

Cytochrome P4504A inhibitors attenuate the exaggerated natriuretic response to volume expansion in thyroidectomized rats

Thyroidectomy augments the natriuretic response to volume expansion; however, the mechanism remains unknown. This study assessed the role of 20-hydroxyeicosatetraenoic acid (20-HETE) in the natriuretic response to an acute volume expansion in hypothyroid rats. Urine flow (1.9-fold), sodium excretion (2.4-fold), fractional sodium excretion (3.8-fold), and distal delivery of sodium (4.1-fold) increased to a greater extent in thyroidectomized rats (TX) than in sham-operated controls (SHAM) following i.v. infusion of isotonic saline (5% body weight) over 60 min. This was associated with inhibition of both proximal and distal tubular reabsorption of sodium. Administration of two mechanistic and chemical dissimilar inhibitors of the synthesis of 20- HETE, 1-aminobenzotriazole (ABT), and N-hydroxy-N?-(-4-butyl-2-methylphenyl) formamidine (HET0016) decreased the natriuretic response in TX rats. Glomerular filtration rate was lower in TX than in SHAM rats and was not altered by the CYP4A inhibitors. The expression, intrarenal distribution, and the formation of 20-HETE and expoxygenase metabolites of arachidonic acid were similar in the cortex and medulla of SHAM and TX rats. These results suggest that CYP4A-derived metabolites of arachidonic acid play an important role in the enhanced natriuretic response to volume expansion in hypothyroid rats even though TX did not alter the expression or activity of these enzymes.Fil: Colombero Rivas, Cecilia Edith. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas; ArgentinaFil: Venara, Marcela Cristina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas; ArgentinaFil: Gonzalez, Daniel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas; ArgentinaFil: Roman, Richard J.. University Of Mississippi; Estados UnidosFil: Nowicki, Susana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas; Argentin

Inhibition Of IGF1R by IGF-1R/IR Inhibitor OSI906 as a Targeted Therapy for Glioblastoma: In Vitro & in Vivo Studies

Background: CNS tumors are the most frequent solid tumors in children. In paediatric gliomas, IGF-1R nuclear localization was significantly associated with both high grade tumours and increased risk of death and contributed to the aggressive phenotype of glioblastoma by increasing motility and metabolism of tumor cells rather than increasing its proliferation. For children chemotherapy after surgical resection is the mainstay of therapy. However, the best regimen needs to be determined.Aim: To characterize the response of glioblastoma cells to treatment with OSI906 (IGF1R/IR dual inhibitor) alone or in combination with Temozolomide used as a current adjuvant chemotherapy for paediatric patients.Methods: stably transfected U87Mg glioblastoma cells with 5 times basal expression of wild type mature GFP-IGF1R fusion protein (wt-IGF1R, WtU87) or GFP-IGF1R fusion protein mutated in Lys1025-1100-1120 to avoid IGF-1R nuclear translocation (m-IGF1R, MutU87) were used for in vitro and in vivo assays. Proliferation assays were carried out for 3 days using complete media (10%FBS), or in the presence of IGF-1R/IR inhibitor OSI906 (0.5uM), Temozolomide (TMZ, 40 or 100uM) or the combination of both treatments. Male nude mice were injected for in vivo experiments (1,5e6cells/flank/mice). OSI906 (50mg/kg) and TMZ (400mg/kg) were given by gavage once daily or as a single dose respectively. Treatments were started when tumors reached 150 mm3.Results: After 24 h of culture, MutU87 cells showed decreased proliferation when treated with TMZ40 and OSI906; OSI906 had an additive effect when combined with TMZ40 compared to control condition. However, cells resumed proliferation after 3 days in culture. On the contrary, treatment with TMZ100 had a strong inhibitory effect, that was not increased by the combination with OSI906. WtU87 treated with TMZ40 or 100 also resumed proliferation after 24 h treatment, although the total number of cells was decreased compared to control. OSI906 was able to abolish proliferation of WtU87 cells when used alone or in combination with TMZ 40 or 100, having the latter the strongest effect. In vivo studies showed similar trends.Conclusion: The capacity of the IGF1R to translocate to the nucleus, renders glioblastoma cells sensitive to the IGF-1R targeted therapy alone or in combination with TMZ, in vitro and in vivo. These results suggest that the use of IGF1R inhibitors in pediatric patients showing nuclear localization for this receptor, could be useful to reduce TMZ doses and or avoid radiotherapy in children.Fil: Fernández, María Celia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Martin, Ayelen. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Clément, Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Venara, Marcela Cristina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: García Lombardi, M.. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Bergadá, Ignacio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Gutiérrez, Mariana Lilián. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Pennisi, Patricia Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaXXVIII Congreso Latinoamericano de Endocrinología PediátricaFlorianópolisBrasilSociedad Latinoamericana de Endocrinología Pediátric

Pediatric thyroid nodules: predictors of malignancy

Introducción: La caracterización de los nódulos tiroideos en pediatría no ha sido aún bien comunicada. El riesgo de malignidad es mayor que en adultos por lo que requieren una evaluación exhaustiva. Objetivo: caracterizar una cohorte de pacientes pediátricos con nódulos tiroideos e identificar predictores de malignidad. Pacientes y métodos: se analizaron los hallazgos demográficos, clínicos, bioquímicos, ecográficos y citológicos de una cohorte prospectiva de 106 pacientes 2,5mU/l, nódulo sólido, márgenes irregulares, microcalcificaciones y adenopatías cervicales patológicas. Un resultado citológico Bethesda V/VI tuvo un valor predictivo (VP) positivo de 87,5% y VP negativo de 96,4%. Conclusiones: El nódulo tiroideo en pediatría es más frecuentemente maligno. La evaluación sistemática permitió identificar ciertos hallazgos clínicos, bioquímicos, ecográficos y citológicos predictores de malignidad que deben ser considerados al decidir el enfoque diagnóstico.Introduction: Published data on pediatric thyroid nodule´s characterization is scarce. With higher risk of malignancy than in adults, they require an exhaustive diagnostic work-up. Objective: To characterize a pediatric cohort with thyroid nodules to identify predictors of malignancy. Patients and methods: Demographic, clinical, biochemical, ultrasonographical and cytological data were analyzed prospectively in 106 patients 2.5mU/l, solid nodules, irregular margins, microcalcifications and pathologic adenopathies. Cytological results Bethesda V/VI showed positive and negative predictive values of 87.5% and 96.4% respectively. Conclusions: Pediatric thyroid nodules are more frequently malignant. The systematic evaluation of our cohort allowed the identification of clinical, biochemical ultrasonographical and cytological predictors of malignancy that have to be considered when deciding the diagnostic approach.Fil: Papendieck, Patricia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Venara, Marcela Cristina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Elias, Eugenia. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; ArgentinaFil: Cozzani, Hugo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; ArgentinaFil: Mateos, Fernanda. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez";; ArgentinaFil: Maglio, Silvana. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; ArgentinaFil: Calcagno, María Luján. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; ArgentinaFil: Gruñeiro Papendieck, Laura. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Bergadá, Ignacio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Chiesa, Ana Elena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentin

Molecular mechanisms underlying AMH elevation in hyperoestrogenic states in males

Anti-Müllerian hormone (AMH) is secreted by Sertoli cells of the testes from early fetal life until puberty, when it is downregulated by androgens. In conditions like complete androgen insensitivity syndrome (CAIS), AMH downregulation does not occur and AMH increases at puberty, due in part to follicle-stimulating hormone (FSH) effect. However, other conditions like Peutz-Jeghers syndrome (PJS), characterised by low FSH, also have increased AMH. Because both CAIS and PJS may present as hyperoestrogenic states, we tested the hypothesis that oestradiol (E2) upregulates AMH expression in peripubertal Sertoli cells and explored the molecular mechanisms potentially involved. The results showed that E2 is capable of inducing an upregulation of endogenous AMH and of the AMH promoter activity in the prepubertal Sertoli cell line SMAT1, signalling through ERα binding to a specific ERE sequence present on the hAMH promoter. A modest action was also mediated through the membrane oestrogen receptor GPER. Additionally, the existence of ERα expression in Sertoli cells in patients with CAIS was confirmed by immunohistochemistry. The evidence presented here provides biological plausibility to the hypothesis that testicular AMH production increases in clinical conditions in response to elevated oestrogen levels.Fil: Valeri, Clara. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Lovaisa, María M.. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Racine, Chrystèle. Inserm; FranciaFil: Edelsztein, Nadia Yasmín. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Riggio, Marina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Giulianelli, Sebastian Jesus. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Centro Nacional Patagónico. Instituto de Biología de Organismos Marinos; ArgentinaFil: Venara, Marcela Cristina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Bedecarras, Patricia Gladys. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Ballerini, Maria Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: di Clemente, Nathalie. Inserm; FranciaFil: Lamb, Caroline Ana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Schteingart, Helena Fedora. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Rey, Rodolfo Alberto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentin

Bisphenol A effect on glutathione synthesis and recycling in testicular Sertoli cells

Abstract Background and objective: Controversial effects of bisphenol A (BPA) have been reported on testicular function. These differences might reflect dissimilar exposure conditions. Dose responses to toxicants may be non-linear, e.g. U-shaped, with effects at low and at high levels of exposure and lower or inexistent effects at intermediate levels. Sertoli cells produce high levels of glutathione (GSH) as a cell defense mechanism. In this study, we addressed the question whether the exposure to different doses of BPA could influence Sertoli cell GSH synthesis and recycling. Materials and methods: Primary Sertoli cell cultures were exposed to various doses of BPA (0.5 nM-100 μM). Cell viability was measured as an outcome of toxic effect. GSH cell content was determined to evaluate cell response to toxicant exposure. Glutamate-cysteine ligase catalytic (GCLC) and modulatory (GCLM) subunit expression were assessed to estimate GSH synthesis, and GSH reductase (GR) expression to estimate GSH recycling. Results: BPA 100 μM, but not lower doses, decreased cell viability. BPA 10 and 50 μM, but not lower doses, induced an increment in Sertoli cell GSH levels, due to a rapid upregulation of GCLC and GR and a slower upregulation of GCLM. Conclusions: High doses of BPA are deleterious for Sertoli cells. Intermediate doses do not affect Sertoli cell viability and increase cell content of GSH owing to increased GSH synthesis and recycling enzyme expression. Lower doses of BPA are not capable of eliciting a cell defense response. These observations may explain a non-linear dose response of Sertoli cells to BPA.Fil: Gualtieri, Ariel Félix. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Iwachow, Maria Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; ArgentinaFil: Venara, Marcela Cristina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Rey, Rodolfo Alberto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Veterinarias. Cátedra de Histología y Embriologías; ArgentinaFil: Schteingart, Helena Fedora. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; Argentin

Cytochrome 450 metabolites of arachidonic acid (20-HETE, 11,12-EET and 14,15-EET) promote pheochromocytoma cell growth and tumor associated angiogenesis

The importance of cytochrome P450 (CYP)-derived arachidonic acid (AA) metabolites, 20-hydroxyeicosatetraenoic acid (20-HETE) and epoxyeicosatrienoic acids (EETs) as tumor growth promotors has already been described in several cancer types. The aim of this study was to evaluate the role of these compounds in the biology of pheochromocytoma/paraganglioma. These tumors originate from chromaffin cells derived from adrenal medulla (pheochromocytomas) or extra-adrenal autonomic paraganglia (paragangliomas), and they represent the most common hereditary endocrine neoplasia. According to mutations in the driver genes, these tumors are divided in two clusters: pseudo-hypoxic and kinase-signaling EETs, but not 20-HETE, exhibited a potent ability to sustain growth in a murine pheochromocytoma cell line (MPC) in vitro, EETs promoted an increase in cell proliferation and a decrease in cell apoptosis. In a mouse model of pheochromocytoma, the inhibition of CYP-mediated AA metabolism using 1-aminobenzotriazol resulted in slower tumor growth, a decreased vascularization, and a lower final volume. Also, the expression of AA-metabolizing CYP monooxygenases was detected in tumor samples from human origin, being their apparent abundance and the production of both metabolites higher in tumors from the kinase-signaling cluster. This is the first evidence of the importance of CYP- derived AA metabolites in the biology and development of pheochromocytoma/paraganglioma tumors.Fil: Cecilia, Colombero. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Cárdenas, Sofía. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Venara, Marcela Cristina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Martin, Ayelen. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Pennisi, Patricia Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Barontini, Marta Beatriz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Nowicki, Susana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentin

IGF-I regulates pheochromocytoma cell proliferation and survival in vitro and in vivo

IGFs are involved in malignant transformation and growth of several tissues, including the adrenal medulla. The present study was designed to evaluate the impact of IGF-I on pheochromocytoma development. We used a murine pheochromocytoma (MPC) cell line (MPC4/30) and an animal model with a reduction of75%in circulating IGF-I levels [liver-IGF-I-deficient (LID) mice] to perform studies in vitro and in vivo. We found that, in culture, IGF-I stimulation increases proliferation, migration, and anchorage-independent growth, whereas it inhibits apoptosis of MPC cells. When injected to control and to LID mice, MPC cells grow and form tumors with features of pheochromocytoma. Sixweeksafter cell inoculation, all control mice developed sc tumors. In contrast, in73% of LID mice, tumor development was delayed to 7-12 wk, and the remaining 27% did not develop tumors up to 12 wk after inoculation. LID mice harboring MPC cells and treated with recombinant humanIGF-I (LID+) developed tumors as controls. Tumors developed in control, LID, and LID+mice had similar histology and were similarly positive for IGF-I receptor expression. The apoptotic index was higher in tumors from LID mice compared with those from control mice, whereas vascular density was decreased. In summary, our work demonstrates that IGF-I has a critical role in maintaining tumor phenotype and survival of already transformed pheochromocytoma cells and is required for the initial establishment of these tumors, providing encouragement to carry on research studies to address the IGF-I/IGF-I receptor system as a target of therapeutic strategies for pheochromocytoma treatment in the future.Fil: Fernández, María Celia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Venara, Marcela Cristina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Nowicki, Susana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Chemes, Hector Edgardo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Barontini, Marta Beatriz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Pennisi, Patricia Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentin

Fibroblast deficiency of insulin-like growth factor 1 receptor type 1 (IGF1R) impairs initial steps of murine pheochromocytoma development

Insulin-like growth factor 1 (IGF1) has a critical role in maintaining tumor phenotype and survival of already transformed murine pheochromocytoma (pheo) cells (MPC4/30) and it is required for the initial establishment of these tumors. However, the role of local IGF1/IGF1R system in tumor microenvironment has not been fully understood. In vivo, by subcutaneous injection of pheo cells in heterozygous IGF1R knockout mice (L/n), we found that the time of noticeable tumor appearance was delayed, and incidence was decreased in L/n group compared to control (L/L) mice. Once established, tumor proliferation, vascularization or growth rate did not differ between groups. In vitro, fibroblast from L/n and L/L mice were cultured to generate conditioned media (CM) and differential matrixes on which pheo cells were seeded. Proliferation rate was higher when pheo cells were cultured with CM, or in differential matrix generated by L/L murine fibroblasts. A diminished fibronectin (FN) expression and secretion from L/n fibroblast was associated with decreased expression of integrin subunits in tumor cells. Also, soluble factors as IGF1 and insulin-like growth factor binding protein 2 (IGFBP2) were reduced. Our data suggest that IGF1 signaling through IGF1R may contribute to tumor cells anchorage and survival by interaction with both matrix and soluble factors produced by tumor microenvironment fibroblasts.Fil: Martin, Ayelen. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Venara, Marcela Cristina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Mathó Pacielo, Cecilia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Olea, Fernanda Daniela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Medicina Traslacional, Trasplante y Bioingeniería. Fundación Favaloro. Instituto de Medicina Traslacional, Trasplante y Bioingeniería; ArgentinaFil: Fernández, María Celia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Pennisi, Patricia Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentin