Clinical and mutational spectrum of Colombian patients with Pelizaeus Merzbacher disease

Descripción del caso: La enfermedad de Pelizaeus Merzbacher es una leucodistrofia ligada al X que causa encefalopatía espástica crónica en la infancia. Su etiología es genética, por duplicaciones u otros trastornos de la dosis génica o mutaciones puntuales del gen PLP1, lo que condiciona la formación anormal de las vainas de mielina principalmente en el sistema nervioso central. Clínicamente se caracteriza por un cuadro de retardo del neurodesarrollo, nistagmus y espasticidad, con neuroimágenes que evidencian la dismielinización. Presentamos una serie de siete casos colombianos con esta leucodistrofica en la que describimos fenotípica y genotípicamente la heterogeneidad de esta enfermedad en nuestra población. Hallazgos clínicos: Todos los pacientes analizados fueron de sexo masculino, con edad promedio de inicio de síntomas hacia los ocho meses de vida. La edad media al diagnóstico fue de 5 años 5 meses, siendo más frecuente el diagnóstico de PMD clásica que el tipo connatal. Se describe retardo del desarrollo motor en el 100% de los casos, acompañado de nistagmus en el 28.7 %. 85.7 % de los casos tenía algún grado de espasticidad, 71.4 % signos cerebelosos, 57.0 % hipotonía, y hasta en 28.5 % se evidenciaron movimientos anormales. Solo tres pacientes lograron marcha, aunque patológica. En los dos pacientes con la forma connatal se documentó una edad maduracional motora en el rango de Alerta, de acuerdo a la escala abreviada del desarrollo de la OMS. En todos los casos se detectó algún tipo de anormalidad en el estudio imagenológico cerebral. Estudios Moleculares y Resultados: El diagnóstico molecular se empleó en la mayoría de los casos (85.7 %), encontrando alteraciones en la dosis génica en el 28.5 % y tres diferentes mutaciones puntuales. Relevancia clínica: Dados los hallazgos en los resultados del estudio molecular, sugerimos que en el abordaje diagnóstico confirmatorio para la población colombiana se debería contemplar en un mismo tiempo tanto la secuenciación como el estudio de variantes del número de copias del gen afectado, contrario a lo sugerido en literatura mundial en la que se inicia con estudio para duplicación / deleción.Q3Q3Reporte de caso182-187Case Presentation: Pelizaeus Merzbacher Disease (PMD) is an X-linked developmental defect of myelination that causes a childhood chronic spastic encephalopathy. Its genetic aetiology can be either a duplication (or other gene dosage alterations) or a punctual mutation at the PLP1 locus. Clinically, it presents with developmental delay, nistagmus and spasticity, supported by neuroimaging in which the defect of myelination is evident. We present a series of seven colombian patients diagnosed with this leucodystrophy, describing their genotypic and phenotypic characteristics and heterogeneity. Clinical Findings: All patients included were male, 6 months to 16 years of age. Mean age at onset of symptoms was 8 months. Mean age at diagnosis was 5 years 5 months, being classic PMD most frequently diagnosed, as compared to the connatal phenotype. All cases had a primary diagnosis of developmental delay on 100 %, and in in 28.7 % of cases early onset nystagmus was described. 85.7 % of patients had spasticity, 71.4 % cerebellar signs, 57.0 % hypotonia, and 28.5 % had an abnormal movement disorder. Only three patients were able to achieve gait, though altered. In the two patients who had diagnosis of connatal PMD maturational ages in danger zones according to the WHO Abbreviated Scale of Psychosocial Development were documented. All cases had abnormalities in neuroimages. Molecular Analysis and Results: Molecular studies were used in the majority of the cases to confirm the diagnosis (85.7 %). For two cases molecular confirmation was not considered necessary given their affected male brothers had already been tested. PLP1 gene dosage alterations (duplications) were found in 28.5 % of the patients (two siblings), whereas three different single nucleotide variants were detected. Clinical Relevance: According to these findings, as authors we propose the diagnostic algorythm in Colombian population to begin on a high clinical suspicion, followed by paraclinical extension, moving on to the molecular confirmation by using approaches to simultaneously sequence the PLP1 gene in order to detect point mutations and in/dels and performing a copy number variation analysis for the detection of gene dosage alterations

Polimorfismo C3435T del Gen ABCB1 (MDR1) en pacientes con Epilepsia refractaria en tres centros de referencia Nacional en Colombia

<h4>RESUMEN</h4><p><span>Introducción</span>: La epilepsia es una condición cerebral crónica que afecta a un importante número de personas. Cerca de un tercio de los pacientes no logran controlar apropiadamente sus crisis a pesar del diagnóstico y tratamiento adecuado.Recientemente se ha obtenido evidencia del papel del polimorfismo C3435T del gen ABCB1 en la fármaco-resistencia de esta entidad. Nosotros pretendimos evaluar el papel que juega la variable alélica del gen ABCB1 en epilepsia refractaria, en un grupo de pacientes remitidos a tres centros de referencia nacional.</p><p><span>Métodos</span>: Se propuso un estudio analítico de casos y controles. Se calculó el tamaño de muestra por Método del Arcoseno. Nuestros casos fueron 111 pacientes farmacorresistentes y dos grupos control (control 1 de 91 farmacorrespondedores y 100 ancianos sin epilepsia). Se definió farmacorresistente según recomendaciones de ILAE y farmacorrespondedores como pacientes con diagnóstico de epilepsia confirmada, libres de crisis al menos por un año. Se genotipificaron por RFLP todos los pacientes y controles, y se realizaron los respectivos cálculos de OR con Epidat 3.1.</p><p><span>Resultados y Discusión</span>: No hubo diferencia en la distribución por género, consanguinidad ni antecedente familiar, ni en la clasificación de la epilepsia (ILAE 2009). Se encontró diferencia en el número de medicamentos y comorbilidades (RM, Tx de aprendizaje y RGD).</p><p>Nosotros encontramos asociación de la mutación C>T en 3435 del gen ABCB1 y la presencia de epilepsia refractaria.</p><p><span>Conclusión</span>: Proponemos la mutación C>T en la posición 3435 del gen ABCB1 como factor asociado a epilepsia refractaria. Este es el primer estudio latinoamericano que encuentra asociación de la mutación C>T en 3435 del gen ABCB1 y la presencia de epilepsia refractaria.</p><p><span>Palabras clave</span>: Epilepsia refractaria, ABCB1, farmacogenética, Colombia, estudio de asociación.</p><h4>ABSTRACT</h4><p><strong>C3435T genotype polymorphism on the ABCB1 (MDR1) gene in patients with refractory Epilepsy seen at three Colombian referral Centers. </strong></p><p><span>Introduction</span>: <em>Epilepsy is a chronic brain condition that affects a significant number of people.About one third of patients fail to properly control their seizures despite accurate diagnosis and treatment. Recently evidence has been reported for the role of ABCB1 C3435T polymorphism in drug resistance in this entity. We are the first Latin American research team evaluating the allelic variants on the ABCB1 gene in Colombian patients with refractory epilepsy.</em></p><p><span>Methods</span>: <em>We proposed an analytical study of cases and controls. We calculated the sample size by Arcsin method, resulting in 249 patients with 83 cases, 116 controls (83 in each group). Our drug resistant cases were 111 patients and two control groups (control 1 of 91 drug-controlled and 100 elderly people without epilepsy). Refractory seizures were defined according to recommendations of ILAE and drug-controlled patients those with confirmed diagnosis of epilepsy, seizure free for at least a year. DNA extraction was performed with QIAamp DNA Blood Minikit and quantified by spectrophotometry.</em></p><p><span>Results:</span> W<em>e found significant differences in dominance status (CT vs TT with an OR of 1.912088 (IC 1,63751 – 2,2327).</em></p><p><em>Conclusion: An association was found between 3435 C>T genotype on the ABCB1 gene and the presence of refractory epilepsy. This is the first study that finds association in ABCB1 genotype 3435 C>T and the presence of refractory epilepsy in Latin-Americans patients.</em></p><p><span>Key words</span>:<em> Refractory epilepsy, ABCB1, Colombia, pharmacogenetics, association study.</em></p&gt