Value of posttransplant protocol biopsies in 2 biliary autoimmune liver diseases A step toward personalized immunosuppressive treatment

The value of protocol liver graft biopsies with good liver function was evaluated in patients with primary sclerosing cholangitis (PSC) or primary biliary cholangitis (PBC). A total of 250 protocol liver biopsy reports from 182 PSC and PBC patients were compared. Overall histopathological findings and those leading to changes in immunosuppression therapy were retrospectively analyzed. The mean time to first protocol biopsy after transplantation was 5.5 (+/- 4.5) years for PSC patients and 9.3 (+/- 6.6) years for PBC patients. More than 1 abnormal histopathological parameter was found in 43% and 62% of PSC and PBC patients, respectively. However, the histology was interpreted as normal by the pathologist in 78% of PSC and 60% of PBC patients. Immunosuppression therapy was reduced in 10% and increased in 6% patients due to protocol biopsy findings. Biopsies leading to increased immunosuppression therapy had more portal (P = .004), endothelial (P = .008), interphase (P = .021), and lobular (P = .000) inflammation. Mild histopathological findings were frequently found in the protocol biopsies despite the normal biochemistry. PBC patients had more histological abnormalities than those transplanted due to PSC; however, PBC patients had longer follow-up times. Immunosuppression therapy could be safely increased or decreased according to protocol biopsy findings after multidisciplinary meeting discussions.Peer reviewe

Suspicious brush cytology is an indication for liver transplantation evaluation in primary sclerosing cholangitis

AIM To investigate markers for high-grade dysplasia for the optimal timing of liver transplantation in patients with primary sclerosing cholangitis (PSC). METHODS Earlier data support a dysplasia-carcinoma sequence, even low-to high-grade dysplasia, in PSC-associated cholangiocarcinoma (CCA). Surveillance using endoscopic retrograde cholangiography (ERC) and brush cytology aims to detect cases of biliary dysplasia, and liver transplantation is an option in cases with suspicion of malignancy in brushing. This study investigated markers to identify patients with high-grade biliary dysplasia for optimal timing in early liver transplantation. Patients undergoing surveillance using ERC and brush cytology during 2008-2014 and who were diagnosed with biliary dysplasia in explanted liver or CCA until February 2016 were included in the study. Demographic data, cholangiography findings, laboratory values, cytological morphology and DNA ploidy were analysed. RESULTS Thirty PSC patients had biliary neoplasia in the explanted liver during the study period. Sixteen of these patients had low-grade dysplasia, 10 patients had high-grade dysplasia, and 4 patients had CCA. Fifteen PSC patients diagnosed with CCA were not transplanted. Patients with low-grade dysplasia were younger. Alkaline phosphatase or carcinoembryonic antigen values did not differ between groups during surveillance, but carbohydrate antigen 19-9 was higher in CCA patients. No difference in PSC duration, ERC scores, suspicious cytology, or ploidy analysis was found between groups. No difference was observed between fibrosis stage in explanted livers. Low-and high-grade dysplasia could not be differentiated before liver transplantation based on liver enzymes, tumour markers, ERC scores, brush cytology or DNA ploidy. CONCLUSION Repeated suspicion of neoplasia in brush cytology should be an indication for evaluations of liver transplantation prior to the development of CCA.Peer reviewe

Liver transplantation in primary sclerosing cholangitis: timing, changing indications, results, and complications

Background. Primary sclerosing cholangitis (PSC) is a chronic cholestatic disease. Patients with PSC are at high risk of developing cholangiocarcinoma (CCA). The only curative treatment for PSC is liver transplantation (LTx), however, CCA is considered a contraindication. In 2001, our center started liver transplantations for patients with dysplasia in endoscopic retrograde cholangiography (ERC) brush cytology samples. These patients were considered to be at increased risk of developing CCA. This thesis compares LTx results in two groups of PSC patients with different indications. Patients and Methods. This thesis includes all 199 consecutive PSC patients transplanted in the Helsinki University Hospital between 1984 and 2020. They were divided into two LTx indication groups, either symptomatic end-stage liver disease (n=151, classical indication) or suspicious findings in ERC brush samples (n=48, premalignant indication). Brush sample cytology and cytometry were compared with final histopathological findings of the explanted liver (I). Health-related quality of life (HRQoL) between the two indications were compared before and after transplantation (II). The 15D questionnaire was used to measure HRQoL. Histological findings in protocol graft biopsies of PSC were compared with another autoimmune disease, primary biliary cholangitis (PBC) (III). Complications after LTx were studied between the two PSC patient indications (IV). Comprehensive complication index (CCI®) was calculated and analyzed between the two indications. Data for the studies were collected from electronic patients records and the Finnish Liver Transplantation Registry. Results. Brush sample cytology and cytometry were compared with the histology of explanted liver in 101 patients: 66 patients with classical indication and 35 with premalignant indication. Cytology without flow cytometry was suspicious in 9 patients (14%) with classical indication and in 17 patients (49%) from the premalignant group. When the cytology findings were combined with flow cytometry, they were found to have 68% sensitivity and 86% specificity for malignant explanted liver histology. Ten-year survival was 91% in the premalignant group. HRQoL results were from 48 PSC patients both pre-LTx and post-LTx (II). The premalignant group included 16 and the classical group 32 patients. HRQoL remained high after LTx in the premalignant group and was almost at the level of the age- and gender-standardized general population. Protocol biopsies presented frequent histopathological findings in the grafts despite normal biochemistry (III). More than one abnormal histopathological finding was in 43% of PSC patients and in 62% of PBC patients. However, PBC patients had a longer follow-up. Immunosuppression was reduced based on protocol biopsy in 10% of patients and increased in 6% of patients. Findings leading to increase immunosuppression included significantly more portal, endothelial, interphase, and lobular inflammation. All consecutive PSC patients (n=199) transplanted by the end of 2020 were included in the study to analyze one-year post-transplant and overall complications (IV). No significant differences emerged between the two PSC groups in one-year CCI® or overall CCI®. Long-term overall survival was similar in both groups. The only factor with statistical significance for survival was one-year CCI® over 42, which predicted lower overall survival. Five- and 10-year survivals were 90% and 82% for premalignant indication and 88% and 86% for classical indication, respectively. Conclusions. Dysplasia surveillance with brush cytology may help to find patients at risk of developing CCA and to optimize the timing of liver transplantation. However, it is possible that some transplanted patient’s dysplasia would never have progressed to malignancy. Protocol biopsies are useful to safely reduce immunosuppression. LTx results are similar for premalignant and classical indication and complication rates are low after LTx. Long-term survival after LTx is excellent, however, whether overall survival improves in the premalignant group is unknown.Tausta. Primaarinen sklerosoiva kolangiitti (PSC) on sappiteiden krooninen kolestaattinen sairaus. PSC-potilailla on huomattava riski sairastua sappitiesyöpään (kolangiokarsinooma). Ainoa parantava hoitomuoto on maksansiirto, mutta jos sappitiesyöpä ehtii kehittyä, sitä on pidetty vasta-aiheena maksansiirrolle. Helsingissä aloitettiin vuonna 2001 maksansiirrot potilaille, joilla todetaan ERC-seurannassa harjasoluissa toistuva premaligni solulöydös (syövän esiaste). Näiden potilaiden arvioidaan olevan suurentuneessa riskissä sairastua sappitiesyöpään. Tämä väitöskirja vertaa maksansiirron tuloksia PSC-taudin kahdessa eri indikaatiossa. Potilaat ja menetelmät. Tutkimuksessa ovat mukana peräkkäiset 199 PSC-diagnoosilla Helsingin yliopistollisen sairaalan elinsiirtoyksikössä maksansiirron saaneet potilaat vuosina 1984-2020. Potilaat jaettiin kahteen ryhmään sen perusteella, oliko maksansiirron indikaatio loppuvaiheen maksasairaus tai hoitoresistentti sappitietulehdus/-kutina (n=151, klassinen indikaatio) vai sytologiset löydökset (n=48, premaligni indikaatio) ERC-seurannassa. Sytologisia löydöksiä verrattiin lopullisiin histologisiin löydöksiin poistetusta maksasta (I). Elämänlaatua tutkittiin 15D-menetelmällä ennen ja jälkeen maksansiirron sekä verrattiin kahdessa PSC-indikaatioryhmässä (II). Protokollabiopsia löydöksiä verrattiin PSC-potilaiden ja toisen autoimmuunisairauden, primaarin biliaarisen kolangiitin (PBC), välillä (III). Viimeisessä osatyössä (IV) tutkittiin siirron jälkeisiä komplikaatioita PSC-potilailla ja verrattiin klassisilla indikaatioilla ja premalignilla indikaatiolla siirteen saaneita potilaita toisiinsa. Komplikaatioiden mittarina käytettiin CCI®-indeksiä (Comprehensive Complication Index), joka on kehitetty leikkauspotilaille. Tiedot tutkimuksia varten on kerätty sähköisistä potilasrekistereistä ja Helsingin maksansiirtorekisteristä. Tulokset. Harjasolunäytteitä verrattiin poistetun maksan histologiaan. Siirtoindikaatio oli 66 potilaalla klassinen ja 35 potilaalla premaligni. Sytologia ilman virtaussytometriaa oli epäilyttävä yhdeksällä (14 %) klassisen indikaation ryhmän potilaalla ja 17:llä (49 %) premalignin ryhmän potilaalla. Virtaussytometrian kanssa yhdistettynä epäilyttävällä sytologialla havaittiin olevan 68 % herkkyys ja 86 % spesifisyys histologisesti varmennettuun maligniteettiin. Elämänlaatu tutkittiin yhteensä 48 PSC-potilaalta, joista 16 kuului premaligniin ryhmään ja 32 klassisen indikaation ryhmään. Elämänlaatu 15D-mittarilla tutkittiin ennen ja jälkeen maksansiirron ja ryhmiä verrattiin toisiinsa. Elämänlaatu pysyi korkeana maksansiirron jälkeen premalignissa ryhmässä ja oli lähes samalla tasolla kuin ikä- ja sukupuolivakioidulla muulla väestöllä. Useampi kuin yksi yksittäinen histopatologinen muutos protokollabiopsioissa oli löydöksenä 43 %:lla PSC- ja 62 %:lla PBC-potilaista. Löydösten suhteen on huomioitava, että PBC-potilailla oli merkittävästi pidempi seuranta-aika. Hyljinnänestolääkitystä vähennettiin protokollabiopsian perusteella 10 %:lla potilaista ja lisättiin 6 %:lla. Biopsioissa, jotka aiheuttivat lääkitykseen lisäämisen, oli merkitsevästi enemmän inflammaatiota portaali-, endoteliaali-, interfaasi- ja lobulaarialueilla. Yhteensä 199 PSC-potilasta oli saanut maksansiirron vuoden 2020 loppuun mennessä. Komplikaatioiden yhden vuoden indeksiä ja kokonaiskuormitusta maksansiirron jälkeen arvioitiin molemmissa ryhmissä käyttäen CCI®-indeksiä. Ryhmien välillä ei ollut tilastollisia eroja yhden vuoden CCI®:ssä tai pitkäaikais-CCI®:ssä. Pitkäaikainen kokonaiseloonjääminen oli samanlainen molemmissa ryhmissä. Premalignilla indikaatiolla viiden vuoden ja 10 vuoden eloonjääminen oli 90 % ja 82 % ja klassisella indikaatiolla vastaavasti 88 % and 86 %. Ainoa tekijä, jolla oli tilastollista merkitystä eloonjäämisen kannalta, oli yhden vuoden CCI® yli 42, mikä ennusti alhaisempaa kokonaiseloonjäämistä. Johtopäätökset. Seuranta harjanäytteillä voi auttaa tunnistamaan potilaat, joilla on riski sairastua sappitiesyöpään ja samalla auttaa maksansiirron ajoitukseen suhteen. On kuitenkin mahdollista, että kaikkien potilaiden solulöydökset eivät välttämättä etenisi syöväksi. Maksansiirto epäilyttävän sytologisen löydöksen vuoksi on perusteltua, tulokset ovat yhtäläisiä sekä klassisella indikaatiolla että premalignilla indikaatiolla tehdyissä siirroissa, elämänlaatu on hyvä ja komplikaatioiden osuus sekä niiden laatu ovat hyvin samanlaiset molemmissa indikaatioryhmissä. Pitkäaikaiseloonjääminen on korkea, mutta sitä, parannammeko premalignin ryhmän kokonaiselinaikaa maksansiirrolla, emme vielä tiedä

Comprehensive Complication Index to Monitor Morbidity and Mortality After Liver Transplantation in Primary Sclerosing Cholangitis

Peer reviewe