Novel predictors of response and outcome in advanced epithelial ovarian cancer

Neoadjuvant chemotherapy (NACT) followed by interval debulking surgery (IDS) is an alternative treatment approach to primary surgery for primarily inoperable advanced epithelial ovarian cancer (EOC) patients with a poor diagnosis. A clinical challenge has been a lack of reliable noninvasive NACT response assessment methods. Evaluation of the total tumor burden changes with the serum tumor marker HE4 and metabolic 18F-FDG-PET/CT imaging provide novel opportunities for studying NACT response. A total of 54 advanced EOC patients were recruited in the study; 32 patients treated with NACT followed by IDS and 22 patients referred to primary surgery. Serum HE4 and CA125 were determined at baseline and before each NACT and postoperative chemotherapy cycles. The HE4 and CA125 percentual changes during NACT were determined. In addition to CT imaging, 18F-FDG-PET/CT was performed before and after NACT. The metabolical response to NACT was estimated by using omentum as a reference lesion and by calculating the total metabolic tumor volume (MTV). The HE4 and CA125 profiles during NACT did not correspond with the anatomical CT response. An HE4 decrease of >80% during NACT associated with longer survival. The postoperative serum HE4 levels corresponded with the residual tumor in surgery, whereas the same observation was not noted for CA125. In 18F-FDG-PET/CT, the omental SUVmax change during NACT associated with omental histopathological response. The total MTV decrease during NACT corresponded with the primary therapy outcome. The changes in serum HE4 and in 18F-FDG-PET/CT during NACT could be used to identify the patients not responding to NACT.Uudet ennusteelliset tekijät edenneen munasarjasyövän hoitovasteen ja ennusteen arvioinnissa Leikkausta edeltävää solunsalpaajahoitoa (neoadjuvanttihoito) annetaan huonoennusteisessa edenneessä munasarjasyövässä niille potilaille, jotka diagnoosivaiheessa eivät sovellu leikkaukseen. Kliinisessä työssä haasteena on ollut luotettavien noninvasiivisten menetelmien puuttuminen neoadjuvanttihoidon vastearvioinnissa. Kokonaistuumorimassan muutoksien arviointi seerumin HE4-merkkiaineella ja 18F-FDG-PET/TT-kuvantamisella ovat uusia mahdollisuuksia neoadjuvanttihoitovasteen tutkimiseen. Tutkimukseen rekrytoitiin 54 edennyttä munasarjasyöpää sairastavaa potilasta, joista 32 sai leikkausta edeltävän neoadjuvanttihoidon ja 22 leikattiin primaaristi. Seerumin HE4- ja CA125-määritykset tehtiin diagnoosivaiheessa sekä ennen jo¬kaist¬a neoadjuvantti- ja leikkauksen jälkeistä solunsalpaajakuuria. Seeru¬mista määritettiin HE4- ja CA125-pitoisuuksien neoadjuvanttihoidon aikainen muutos. Varjoainetehosteisen TT-tutkimuksen lisäksi potilaille tehtiin 18F-FDG-PET/TT-kuvaus ennen ja jälkeen neoadjuvanttihoidoa. 18F-FDG-PET/TT-kuvista määritettiin vatsapaidan kasvaimen metabolisen ak¬tiivisuuden (maximum standardized uptake value, SUVmax) sekä metabolisesti aktiivin kokonaistuumoritilavuuden muutos neoadjuvanttihoidon aikana. Neoadjuvanttihoidon aikaiset HE4 ja CA125 profiilit eivät olleet yhteydessä anatomiseen TT-vasteeseen. Yli 80%:n muutos HE4:ssä neoadjuvanttihoidon aikana ennusti pidempää elossaoloa. Leikkauksen jälkeen määritetty HE4 kuvasti jäännöskasvaimen määrää, mutta samaa havaintoa ei voitu osoittaa CA125:llä. 18F-FDG-PET/TT:ssä vatsapaidan kasvaimen SUVmax muutos oli yhteydessä kasvaimen histopatologiseen vasteeseen ja kokonaistuumoritilavuuden vähentyminen neoadjuvanttihoidon aikana ennusti primaarihoidon vastetta. Seerumin HE4-pitoisuudessa ja 18F-FDG-PET/TT:ssä nähtävillä neoadjuvanttihoidon aikaisilla muutoksilla voitiin tunnistaa ne potilaat, jotka eivät hyötyneet neoadjuvanttihoidosta

Virtual clinical trials identify effective combination therapies in ovarian cancer

A major issue in oncology is the high failure rate of translating preclinical results in successful clinical trials. Using a virtual clinical trial simulations approach, we present a mathematical framework to estimate the added value of combinatorial treatments in ovarian cancer. This approach was applied to identify effective targeted therapies that can be combined with the platinum-taxane regimen and overcome platinum resistance in high-grade serous ovarian cancer. We modeled and evaluated the effectiveness of three drugs that target the main platinum resistance mechanisms, which have shown promising efficacy in vitro, in vivo, and early clinical trials. Our results show that drugs resensitizing chemoresistant cells are superior to those aimed at triggering apoptosis or increasing the bioavailability of platinum. Our results further show that the benefit of using biomarker stratification in clinical trials is dependent on the efficacy of the drug and tumor composition. The mathematical framework presented herein is suitable for systematically testing various drug combinations and clinical trial designs in solid cancers.Peer reviewe