Structural Elements Regulating Amyloidogenesis: A Cholinesterase Model System

Polymerization into amyloid fibrils is a crucial step in the pathogenesis of neurodegenerative syndromes. Amyloid assembly is governed by properties of the sequence backbone and specific side-chain interactions, since fibrils from unrelated sequences possess similar structures and morphologies. Therefore, characterization of the structural determinants driving amyloid aggregation is of fundamental importance. We investigated the forces involved in the amyloid assembly of a model peptide derived from the oligomerization domain of acetylcholinesterase (AChE), AChE586-599, through the effect of single point mutations on β-sheet propensity, conformation, fibrilization, surfactant activity, oligomerization and fibril morphology. AChE586-599 was chosen due to its fibrilization tractability and AChE involvement in Alzheimer's disease. The results revealed how specific regions and residues can control AChE586-599 assembly. Hydrophobic and/or aromatic residues were crucial for maintaining a high β-strand propensity, for the conformational transition to β-sheet, and for the first stage of aggregation. We also demonstrated that positively charged side-chains might be involved in electrostatic interactions, which could control the transition to β-sheet, the oligomerization and assembly stability. Further interactions were also found to participate in the assembly. We showed that some residues were important for AChE586-599 surfactant activity and that amyloid assembly might preferentially occur at an air-water interface. Consistently with the experimental observations and assembly models for other amyloid systems, we propose a model for AChE586-599 assembly in which a steric-zipper formed through specific interactions (hydrophobic, electrostatic, cation-π, SH-aromatic, metal chelation and polar-polar) would maintain the β-sheets together. We also propose that the stacking between the strands in the β-sheets along the fiber axis could be stabilized through π-π interactions and metal chelation. The dissection of the specific molecular recognition driving AChE586-599 amyloid assembly has provided further knowledge on such poorly understood and complicated process, which could be applied to protein folding and the targeting of amyloid diseases

Nutrición parenteral domiciliaria en pacientes con cáncer avanzado: experiencia en un solo centro a lo largo de diez años

Resumen El uso de la nutrición parenteral domiciliaria (NPD) en pacientes con cáncer avanzado sin tratamiento curativo continúa siendo objeto de controversia y conlleva una considerable carga emocional. Sin embargo, este grupo de pacientes constituye la primera indicación de NPD en muchos programas. Objetivo: Presentar las características de una serie de pacientes incluidos en un programa de NPD en los últimos diez años. Método: Estudio retrospectivo de las historias clínicas de los once pacientes que recibieron NPD en este período. Se recogieron los datos demográficos, clínicos, complicaciones y evolución y se compararon con la del grupo de pacientes con enfermedad benigna que recibieron NPD en el mismo período. Para las comparaciones se utilizó la t de Student y el test de la Chi-cuadrado cuando estuvieron indicados. Se consideró significación estadística si p < 0,05. Resultados: Once pacientes recibieron NPD, nueve a causa de una obstrucción intestinal irresoluble y dos por una fístula de alto débito. La edad media del inicio de la NPD fue de 50,8 ± 12,7 años frente a los 37,3 ± 17,2 en el grupo con enfermedad benigna (p < 0,05). La duración media del NPD fue de 71,05 ± 217 días en el primer grupo, sensiblemente inferior al segundo (387,12 ± 995,85; p < 0,05), con un rango entre 5 y 760 días. Los pacientes recibieron la infusión a través de un reservorio subcutáneo ya previamente implantado (n: 9) y en dos ocasiones, de forma electiva, a través de un catéter tunelizado. La tasa de infección fue superior en el grupo con cáncer (0,34 episodios/paciente y 1.000 días de NPD) que en el grupo con enfermedad benigna (0,08 episodios; p < 0,05). Sólo en uno de los pacientes se suspendió la NPD antes de los 5 días previos al fallecimiento, por deterioro clínico. Dos pacientes precisaron ingreso por una complicación asociada a la técnica. En los dos casos se trató de una fungemia que obligó a la retirada del catéter. La calidad de vida medida mediante una escala de actividad fue similar al inicio de la NPD en ambos grupos. Ninguno de los pacientes que fueron incluidos en el programa continúa vivo. Conclusiones: la NPD ofrece al paciente con cáncer avanzado y grave disfunción intestinal la posibilidad de tratamiento en su domicilio, con un bajo índice de complicaciones. Si consideramos la corta duración media de la NPD, la inclusión en el programa ha de valorarse de forma individual y revisarse periódicamente

Pilot study of intravenous fluid therapy management in adult patients at a tertiary care hospital

English Abstract; Journal Article;The purpose of intravenous fluid therapy (IFT) is to maintain or restore internal equilibrium by administering fluids and/or different electrolyte components. Its correct use and the prevention of complications arising from their misuse depend on the knowledge of the medical team on this subject. We analyzed this issue in different clinical areas of a tertiary hospital. MATERIAL AND METHODS We performed a descriptive cross-sectional pilot study via a questionnaire given to physicians specializing in internal medicine (IM) and digestive system surgery (SDS) who perform clinical practice in hospital units with unit dose drug dispensing system. We designed an anonymous questionnaire with 25 questions relative to knowledge of theory and practices, as well as the opinion of physicians regarding IFT. We evaluated the association between nominal qualitative variables with the Chi-square or Fisher's exact test. The behavior of the quantitative variables was assessed using the t-student test. The analysis of the data was generated using SAS/STAT, Version 9. RESULTS 28 questionnaires were collected from 13 surgeons and 15 digestive interns. Over 40% of specialists considered further education in IFT a necessity , especially regarding its prescription (SDS: 61.54%, IM: 71.43%). No statistically significant differences were found between the specialties in terms of perceived frequency of complications associated with IFT or in the frequency indication with the exception of hypovolemic shock, which is considered to be more prevalent in gastrointestinal surgery (p = 0.046). 90% of professionals prefer an individualized prescription. Statistically significant differences in terms of scores in the area of knowledge, with IM physicians achieving the highest scores (p = 0.014). There were also differences in attitude but they are not significant (p = 0.162). Knowledge of intravenous fluid increases with years of clinical experience (Spearman correlation coefficient = 0.386, p = 0.047). CONCLUSIONS The professionals who prescribe IFT perceive the need to design IFT training programs, together with the production of guides and consensus protocols.YesLa fluidoterapia intravenosa (FTI) tiene por objeto mantener el equilibrio interno o restaurarlo mediante la administración de líquidos y/o de diversos componentes electrolíticos. Su correcto empleo y la prevención de las complicaciones derivadas de su mal uso dependen de los conocimientos en esta materia por parte del equipo médico. Analizamos este aspecto en diferentes áreas clínicas de un hospital de tercer nivel. Material y métodos: Se realizó un estudio-piloto transversal descriptivo por cuestionario a los facultativos médicos especialistas en medicina interna (MI) y cirugía del aparato digestivo (CD) cuya práctica asistencial se desarrolla en las plantas de hospitalización con sistema de dispensación de medicamentos en dosis unitaria. Se diseñó un cuestionario anónimo con 25 preguntas relativas a los conocimientos de los teóricos y prácticos así como a la opinión de los facultativos sobre FTI. Se evaluó la asociación entre variables cualitativas nominales con el test Chi-cuadrado o test exacto de Fischer. El comportamiento de las variables cuantitativas se evaluó mediante el test t-student. El análisis de los datos fue generado usando SAS/STAT, Versión 9. Resultados: Se recogieron 28 cuestionarios correspondientes a 13 cirujanos digestivos y 15 médicos internistas. Más de un 40% de los especialistas consideran una necesidad seguir formándose en FTI, especialmente sobre su prescripción (CD: 61,54%, MI: 71,43%). No existen diferencias estadísticamente significativas entre ambas especialidades en cuanto a la frecuencia percibida de complicaciones asociadas a la FTI y tampoco en cuanto a la frecuencia de indicación a excepción del shock hipovolémico, considerado más prevalente en cirugía digestiva (p = 0,046). El 90% de los profesionales prefiere una prescripción individualizada. Existen diferencias estadísticamente significativas en cuanto a las puntuaciones obtenidas en el área de conocimientos, siendo los médicos internistas los que consiguieron una mayor puntuación (p = 0,014). Se encontraron también diferencias aunque no significativas en actitud personal (p= 0,162). Los conocimientos sobre fluidoterapia intravenosa aumentan con los años de experiencia clínica (coeficiente de correlación de Spearman = 0,386, p = 0,047). Conclusiones: Los profesionales que prescriben la FTI perciben la necesidad de diseñar programas de formación en FTI, junto con la elaboración de guías y protocolos consensuados

Acute Hypertriglyceridemia in Patients with COVID-19 Receiving Parenteral Nutrition

Hypertriglyceridemia is a metabolic complication associated with parenteral nutrition (PN). It is unknown if patients with acute respiratory distress syndrome (ARDS) secondary to COVID-19 are more at risk. Our aim was to describe the incidence, risk factors and clinical impact of hypertriglyceridemia in critically ill patients with ARDS-COVID-19 receiving PN. We designed a cohort study of patients with ARDS-COVID-19 infection that required admission to critical care units and nutritional support with PN. Individual PN prescriptions for macronutrients and insulin were provided. Lipid emulsion contained fish oil (SMOFlipid® or Lipoplus®). Hypertriglyceridemia was defined as plasma levels above 400 mg/dL. Eighty-seven patients, 66.6% men, 60.1 ± 10.8 years old, BMI 29.1 ± 5.6 kg/m2, 71% of whom received lopinavir/ritonavir, 56% received Propofol and 55% received Tocilizumab were included. The incidence of hypertriglyceridemia was 37 × 100 patient-days with PN. This complication was more frequent in obese patients (OR 3.34; 95% CI, 2.35–4.33) and in those treated with lopinavir/ritonavir (OR 4.98; 95% CI, 3.60–6.29) or Propofol (OR 2.45; 95% CI, 1.55–3.35). Total mortality was 33.3%, similar between the type of lipid emulsion (p = 0.478). On average, patients with hypertriglyceridemia had a longer requirement of PN compared to the group without elevated triglycerides (TG), probably because of their longer survival (p = 0.001). TG higher than 400 mg/dL was not a protective factor for mortality (OR 0.31; 95% CI, 0.01–1.30). In conclusion, the incidence of hypertriglyceridemia was 37 × 100 patient-days with PN. The risk of this complication is associated with obesity and the use of lopinavir/ritonavir or Propofol