Tetrahidrobiopterin koncentráció stabilizálása és nitrogén oxid szintézis optimalizálása aszkorbáttal és tiol vegyületekkel normális és preeclampsiás terhesek placentájában = Stabilization of tetrahidrobiopterin concentration and optimization of nitric oxide synthesis by ascorbate and thiol compounds in placentae of normal and preeclamptic pregnancies

Kísérleteinkben azt vizsgáltuk meg, hogy aszkorbát (ASC) és glutation (G-SH) milyen szerepet játszhatnak (1) az NO szintázok (NOS) tetrahidrobiopterin koenzimének (BH4) stabilizálásában, (2) az NO felszabadításában nitrozótiolokból illetve glicerintrinitrátból (GTN) és (3) a normális perfúzió fenntartásában egészséges és kóros placentákban. A BH4 autooxidáció miatt gyorsan inaktiválódik. Kimutattuk, hogy mind ASC mind GSH koncentráció-függő módon gátolja a BH4 autooxidációját. Az ASC gátlás (szemben a GSH gátlással) nem hőmérsékletfüggő. Az ASC hatás mechanizmusa a •BH3 gyök gyors visszaredukálása BH4-é. A GSH támadáspontja elsősorban a qBH2 (kinoidális BH2) átalakítása BH4-é. Az ASC és a GSH eltérő hatásmechanizmusát megerősítette a két vegyület protektív hatásának additivitása. Terhesség-indukálta hipertóniában a placenta ASC és tiol tartalmának csökkenését találtuk. Az NO kémiai felszabadításának egy további lehetőségeként megfigyeltük, hogy ASC mobilizálja az NO-t stabil nitzozótiolokból, így nitrozóglutationból (GSNO). Spektrális vizsgálataink egyértelműen bizonyították, hogy ASC GTN-ből vagy nitritből vagy GSNO-ból, akár oxihemoglobin akár methemoglobin jelenlétében NO-t tesz szabaddá. A hatásmechanizmusban fontos a deoxihemoglobin képződése és ciklusos újraképződése ASC és kataláz jelenlétében. A GTN-ből, nitritből és GSNO-ból ASC illetve ditionit jelenlétében, hemoglobin hatására történő NO képződés mechanizmusának számos részletét feltártuk. | The aim of our experiments was to clarify the roles of ascorbate (ASC) and glutathione (GSH) (I) in the stabilization of tetrahydrobiopterin coenzyme (BH4) of NOS, (II) in the release of NO from nitrosothiols and glyceryltrinitrate (GTN) and (III) in the maintenance of normal placental perfusion. The results indicated a concentration dependent inhibition of BH4 autooxidation both by ASC and GSH. Inhibition by ASC (but not by GSH) was independent from temperature . The mechanism of ASC action is a rapid reduction of •BH3 radical back to BH4. GSH seems to promote primarily the reduction of qBH2 (quinoidal BH2) to BH4. The differential mechanism of action of ASC and GSH was confirmed by demonstrating their additive effect. In cases of pregnancy-induced hypertension we observed decreases of ASC and thiol contents of the placenta. As a further possibility for chemical liberation of NO, we found that ASC can mobilize NO from stable nitrosothiols, including nitrosoglutathione (GSNO). We provided evidence that ASC is able to release NO from GTN or nitrite or GSNO in the presence of either oxyhemoglobin or methemoglobin. A unique feature of the mechanism of this ASC effect is the formation and cyclic renewal of deoxyhemoglobin in the presence of catalase. In addition, our experiments elucidated numerous details of hemoglobin-stimulated NO formation in response to ASC or dithionite, from GTN, nitrite and NO-thiols, respectively

A pravasztatin hatása tetrahidrobiopterin-érzékeny és -rezisztens praeeclampsiás placenták NO-szintáz-aktivitására = Effect of pravastatin on tetrahydrobiopterin-sensitive and -resistant NO synthase activity of preeclamptic placentas

Absztrakt: Bevezetés: A terhességek 3–8%-ában megjelenő praeeclampsia kezelése még jelenleg sincs megoldva. Praeeclampsiában elégtelen a NO szintézise, ami hozzájárulhat az emelkedett vérnyomáshoz, proteinuriához, a placenta kóros vascularisatiójához is. Praeeclampsiás placentában a csökkent NO-szintézisnek az is oka lehet, hogy a NO-szintáz affinitása csökken a tetrahidrobiopterinhez (BH4), ezzel BH4-rezisztencia alakul ki. Az utóbbi években állatmodellekben és humánvizsgálatokban is megfigyelték, hogy a pravasztatin védhet a praeeclampsia kialakulása ellen. A pravasztatin egyik ismert pleiotrop hatása az, hogy emeli a NO-szintáz aktivitását. Célkitűzés: A pravasztatin hatásának leírása a BH4-rezisztens NO-szintáz aktivitására praeeclampsiás placentában. Módszer: A NO-szintáz aktivitását placentamikroszómában mértük C14-arginin szubsztráttal egészséges (n = 9) és praeeclampsiás (n = 9) minta felhasználásával. A NO-szintáz aktivitását 0,02 µM, fiziológiás 0,2 µM és farmakológiás 50 µM BH4 mellett mértük. Eredmények: 9 praeeclampsiás mintából egy volt BH4-rezisztens; a fiziológiás BH4-koncentráció nem növelte szignifikánsan a NO-szintáz aktivitását, míg az egészséges placenta-mikroszómák aktivitását átlagosan 60%-kal (p<0,01), a BH4-szenzitív praeeclampsiás minták NO-szintáz-aktivitását 67%-kal (p<0,01) növelte. 10 µM pravasztatin 32–38%-kal növelte a NO-szintáz aktivitását mindegyik BH4-koncentrációnál az egészséges, a BH4-szenzitív és a BH4-rezisztens praeeclampsiás mintákban is. Következtetés: 10 µM pravasztatin a BH4-rezisztens placenta NO-szintáz-aktivitását hasonló mértékben növelte, mint a placenta fiziológás BH4-koncentrációja (0,06–0,20 µM) a BH4-érzékeny NO-szintáz aktivitását. Vizsgálatunkkal tehát kimutattuk, hogy a pravasztatin a BH4-rezisztens praeeclampsiás placenta NO-szintáz-aktivitását fiziológiás szintre emeli. Orv Hetil. 2020; 161(10): 389–395. | Abstract: Introduction: The treatment of preeclampsia, which occurs in 3–8% of pregnancies, is not yet resolved. In preeclampsia, NO synthesis is insufficient, which can contribute to hypertension, proteinuria and abnormal vascularization of the placenta. Decreased NO synthesis in the preeclamptic placenta may also be due to a decrease in the affinity of NO synthase for tetrahydrobiopterin (BH4), resulting in BH4 resistance. In recent years, pravastatin has been shown to prevent preeclampsia in animal models and in human studies. One of the known pleiotropic effects of pravastatin is that it increases NO synthase activity. Aim: Description of the effect of pravastatin on BH4-resistant NO synthase activity in the preeclamptic placenta. Method: NO synthase activity in the placental microsome was measured with C14 arginine substrate using healthy (n = 9) and preeclamptic (n = 9) samples. NO synthase activity was measured at 0.02 µM, physiological at 0.20 µM and pharmacological at 50 µM BH4. Results: One of the 9 preeclamptic patients was BH4-resistant; physiologic BH4 concentration did not significantly increase NO synthase activity, whereas healthy placental microsomes showed a mean increase of 60% (p<0.01), and BH4-sensitive preeclamptic specimen showed a 67% (p<0.01) increase. 10 µM pravastatin increased NO synthase activity by 32–38% at each BH4 concentration in healthy, BH4-sensitive and BH4-resistant preeclampsia samples. Conclusion: 10 µM pravastatin increased BH4-resistant placental NO synthase activity to a similar extent as placental physiological BH4 concentration (0.06–0.20 µM) to BH4-sensitive NO synthase activity. The NO synthase activity of BH4-resistant preeclamptic placenta can be increased by pravastatin to physiological level. Orv Hetil. 2020; 161(10): 389–395

A hidradenitis suppurativa nőgyógyászati vonatkozásai = Gynecological aspects of hidradenitis suppurativa

Absztrakt: A hidradenitis suppurativa (HS) a szőrtüszők krónikus és rekurráló gyulladásos betegsége, mely elsősorban az apokrin verejtékmirigyekkel borított bőrterületeket érinti. A HS időszakosan fellángoló, súlyos életminőség-romlással járó kórkép, mely jellemzően a reproduktív korú fiatal felnőtteket, a 20–40 éves korosztályt érinti. Nőkben akár 3-szor gyakrabban fordul elő. Klinikai megjelenésére jellemzők a fájdalmas, hegesedő csomók és abscessusok, melyek leginkább a hónaljban, a genitalis régióban, az ágyéknál, az emlőkön, illetve a perianalis régióban fordulnak elő. A HS nagyon gyakran jár együtt igen nagy mértékű fájdalommal, bűzös váladékozással, melyek együttesen jelentős pszichológiai stresszhez, szociális stigmához vezetnek. Célunk elsősorban az volt, hogy felhívjuk a figyelmet erre az egyelőre kevéssé ismert betegségre, különösen a nőgyógyász kollégáink körében, ugyanis – a betegség típusos lokalizációja miatt – a betegek sokszor őket keresik fel először tüneteik jelentkezésekor. A kórképet a klinikai tünetek alapján a Hurley-féle stádiumbeosztással osztályozzuk. A HS kezelésével kapcsolatban számos klinikai vizsgálat történt az utóbbi években. Több gyógyszer jó terápiás hatásáról is beszámoltak, azonban az esetek többségében a terápia többszöri váltására is szükség van. A kezelés kiválasztásakor azonban nem elég a HS súlyossága alapján mérlegelnünk, ügyelnünk kell a beteg egyéb társbetegségeire, valamint egy esetlegesen fennálló terhességre, ilyenkor ugyanis nem minden elérhető szer választható. A HS nemcsak bőr-, de nőgyógyászati szempontból is fokozott odafigyelést és körültekintést igénylő betegség. Megfelelő kezeléssel ugyanakkor hosszan tartó remisszió érhető el. Orv Hetil. 2019; 160(8): 291–299. | Abstract: Hidradenitis suppurativa is a chronic inflammatory disease of the hair follicles, usually presenting after puberty on the apocrine gland-bearing areas of the body. It usually flares up periodically and can lead to a severe condition affecting the 20–40-year-old childbearing age group. HS occurs more commonly in women. The main clinical features consist of painful, cicatrizing nodules and abscesses which develop mostly in the axillary, inguinal, genital and perianal regions and also on the breasts. HS is often accompanied by severe pain and malodorous discharge, both of which cause significant psychological stress and social stigma. Our main aim with this review paper is to highlight the gynecological aspects of this disease, as many times – due to the typical localization of the disease – patients seek gynecological care first when they experience the first symptoms of this disease. The most important classification of HS is the Hurley scale, which is based on the severity of the clinical symptoms. In recent years, numerous clinical trials have been conducted to seek optimized care of HS patients. Several drugs are used for the treatment of HS, but in most cases, the treatment has to be switched many times. It is of great importance to carefully follow comorbidities and possible pregnancies as in these cases, careful selection of treatment is required. Thus, HS is not only a dermatological, but also a gynecological disease. With an appropriate treatment and follow-up, the disease can be effectively handled. Orv Hetil. 2019; 160(8): 291–299

A nitrogén-monoxid-szintézis zavarai praeeclampsiában [Nitric oxide and preeclampsia]

Preeclampsia is one of the leading causes of obstetric morbidity and mortality. The placenta has a crucial role in the development of preeclampsia. Despite intensive researches the cause of disorder is still unknown. Insufficient NO synthesis may have a key role in pathogenesis. Endothelial NO synthesis (eNOS) is the primary isoenzyme expressed in human placenta, its known disturbances are discussed. Deficiency of substrate (arginine), cofactor (tetrahydrobiopterin, BH4) and calcium can decrease the NO synthesis. Serum levels of free fatty acids (FFA), asymmetric dimethylarginine, reactive oxygen species and glucose may increase in preeclamptic pregnancy. These substances decrease NO production by different ways. The reduced affinity of eNOS to the cofactor BH4 may lead to insufficient NO, but increased superoxide production in preeclamptic placentas. Polymorphisms of eNOS gene (D298E,-786T→C) were associated with preeclamptic complications (not adequately documented). Data suggest that smoking has protective role against preeclampsia. The mechanism is not clear, even the actions of smoking on eNOS are ambivalent. The expression of eNOS is decreased, while the phosphorylation of the activator Ser1177 and also the deactivator Thr495 are increased by cigarette smoke. The oxidative stress directly decreases NO levels. Smoking lowers serum FFA levels, thus the activity of eNOS may be increased. CO produced during smoking mimics the effect of NO and can compensate its absence partially

Recent Advances in the Prevention and Screening of Preeclampsia

Throughout the history of medicine, preeclampsia has remained an enigmatic field of obstetrics. In 2023, despite its prevalence and impact, preeclampsia’s exact cause and effective treatment remain elusive; the current options are limited to delivery. The purpose of this review is to summarize the knowledge of the possible novel prophylactic therapies and screening methods for preeclampsia, thereby providing valuable insights for healthcare professionals and researchers. Aspirin and LMWH have already been widely used; meanwhile, calcium, vitamin D, and pravastatin show promise, and endothelin receptor antagonists are being explored. Stress reduction, dietary changes, and lifestyle modifications are also being investigated. Another interesting and fast-growing area is AI- and software-based screening methods. It is also key to find novel biomarkers, which, in some cases, are not only able to predict the development of the disease, but some of them hold promise to be a potential therapeutic target. We conclude that, while a definitive cure for preeclampsia may not be eligible in the near future, it is likely that the assessment and enhancement of preventive methods will lead to the prevention of many cases. However, it is also important to highlight that more additional research is needed in the future to clarify the exact pathophysiology of preeclampsia and to thus identify potential therapeutic targets for more improved treatment methods

A 21-es triszómia szűrése napjainkban. Az anyai életkor valóban olyan fontos? [Screening of trisomy 21 nowadays. Is maternal age so important?]

INTRODUCTION: Trisomy 21 is the most common chromosomal abnormality, therefore, screening and diagnosis of this disorder is in the centre of attention worldwide. An efficient screening method is the combined test based on maternal age, ultrasound signs, biochemical markers, and a risk ratio can be calculated based on these data. AIM: The aim of the authors was to determine the causes of missed prenatal diagnosis of Down's syndrome at the 2nd Department of Obstetrics and Gynecology, Semmelweis University. METHOD: A retrospective study was carried out by collecting data from medical records of mothers who had delivered a newborn with Down's syndrome in the Department between 2008 and 2012. Each medical record was analyzed individually. RESULTS: In most cases the missed diagnosis of Down's syndrome occurred when the expectant mother failed to attend the first trimester screening or did not take the risk of invasive diagnostic procedures needed for fetal kariotyping. CONCLUSIONS: Analysis of fetal DNA circulating in maternal plasma can be a solution for those who refuse invasive fetal diagnostics. This test has high sensitivity and very low false positive rate. It has become available since the end of 2011 in the United States and, since the autumn of 2012, in Hungary, too. The test, however, is not reimbursed by national health insurance