Magnetic properties of Gd_{1-x}Pr_xBa_2Cu_3O_{7-y} single crystals

Magnetic properties were studied for the high quality Al-free orthorhombic Gd_{1-x}Pr_xBa_2Cu_3O_{7-y} single crystals (0<=x<=1.0) grown by the flux method. An indication on the interaction between the Pr and Cu(2) magnetic sublattices was found for Pr123. Different signs of magnetic anisotropy were established for the Pr and Gd ions at low temperatures. It was also shown that superconductivity reported by Zou et al. [Phys. Rev. Lett. 80 (1998) 1074] for Pr123 single crystals grown by TSZF method seems to be connected with partial substitution of Ba for the Pr-sites.Comment: 2 pages (LaTeX2e), 4 EPS figures, phbauth style file included. LT22 conference paper accepted to Physica

Microstructural characterisation of organic-rich shale before and after pyrolysis

Organic-rich shales, traditionally considered as source rocks, have recently become an ambitious goal for the oil and gas industry as important unconventional reservoirs. Understanding of the initiation and development of fractures in organic-rich shales is crucially important as fractures could drastically increase the permeability of these otherwise low-permeable rocks. Fracturing can be induced by rapid decomposition of organic matter caused by either natural heating, such as emplacement of magmatic bodies into sedimentary basins, or thermal methods used for enhanced oil recovery. In this work the authors study fracture initiation and development caused by dry pyrolysis of Kimmeridge shale, which is characterised with a high total organic carbon content of more than 20%. X-ray diffraction (XRD) analysis exhibits high carbonate (both calcite and dolomite) and low clay (illite) content. Field emission gun scanning electron microscopy (FEG-SEM) shows that kerogen is presented either as a load-bearing matrix or as a filling of the primary porosity with pores being of micron size. Cylindrical samples of the Kimmeridge shale are heated up to temperatures in the range of 330–430°C. High-resolution X-ray microtomographic (micro-CT) images are obtained. The microtomographic images are processed using AVIZO (Visualization Sciences Group) to identify and statistically characterise large kerogen-filled pores and pre-existing and initiated cracks. The relationship between the total area of fractures and the temperature experienced by the sample has been obtained. Total organic carbon content is determined for samples subjected to heating experiments. This approach enables a quantitative analysis of fracture initiation and development in organic-rich shales during heating

Розробка алгоритму роботи автоматизованих механімів при виконанні оздоблювальних робіт на вертикальних поверхостях

The article shown light-machinery for tight spaces, limited spaces and at height. The uses of robotics is to allow for greater automation in various processes. Several variants of mechanisms were studied and considered. When comparing and selecting the most efficient equipment, a multicriterion analysis technique was used. The results confirmed that the robot can perform work not only on a vertical surface, but also in hard-to-reach places. Modern and perspective robotization of the total building process with minimum human intervention described. The article shown some groups by centered around the different types of robots: handling and  positioning of large elements,  interior finishing and connecting activities, finishing of large horizontal surfaces, finishing of exterior walls, the demolition process. Using algoritms of robatization and automatization, of building processes allows to reduce the duration of work, cost and increase productivity. The article indicate that robotization of the building activities, if pursued  with a rational and selective approach, may result in considerable productivity gains to the construction industry.У даній статті розглядається мала механізація, яку використовують в важкодоступних місцях, обмеженому просторі і на висоті. З цією метою були вивчені і розглянуті кілька варіантів механізмів. При порівнянні і виборі найбільш ефективного обладнання використовувалася методика багатокритеріального аналізу. Результати підтвердили, що робот може виконувати роботу не тільки на вертикальній поверхні, але і в важкодоступних місцях. Це дозволяє скоротити тривалість робіт, вартість і збільшити продуктивність. При цьому якість відповідає нормативу. Тому був розроблений алгоритм послідовності виконання робіт

Оценка биоэквивалентности воспроизведенных препаратов иматиниба и такролимуса на основе косвенного сравнения результатов изучения их биоэквивалентности

Generic drugs are widely discussed in the scientific literature. Their key advantage is high availability in the medical practice due to the possibility of a significant reduction in developer costs. In most cases the efficacy and safety of generic oral drugs are confirmed based on the acceptable results of pharmacokinetic evaluation of their bioequivalence with the reference drug. However, generic drugs are not directly compared with one another, and this calls into question the validity of the conclusion about the interchangeability of the generic drugs.The aim of this study was to evaluate the results of indirect comparison of generic drugs by the ratios of their AUC0-t and Сmax based on the information obtained in bioequivalence studies involving the reference drug.Materials and methods: the authors performed an indirect comparison of the results of bioequivalence studies of generic drugs containing one active pharmaceutical ingredient. The analysis was based on bioequivalence study reports over the last 7 years dealing with risk/benefit assessment of imatinib and tacrolimus products.Results: the results of indirect assessment of 90 % confidence intervals of the ratios of imatinib products’ geometric means show that in 46.7 % of cases the intervals fall outside the generally accepted limits (80–125 %) for at least one of the estimated parameters. As for tacrolimus products, the intervals did not go beyond the generally accepted limits (80–125 %) for the AUC0-t  ratio, but a discrepancy was found in 10 % of cases for the Cmax ratio. However, when narrower limits of 90–111 % were used to assess the AUC0-t ratio, 90 % of the compared pairs did not meet the recommended standards. Conclusions: thus, conclusions on the acceptable degree of bioequivalence of two generic drugs to the reference product cannot constitute a scientifically sufficient reason for regarding these generic drugs as clinically equivalent.В научной литературе широко обсуждается концепция воспроизведенных препаратов, положительной стороной которой является высокая доступность препарата в практической медицине из-за возможности существенного снижения затрат разработчика. В большинстве случаев для воспроизведенных пероральных препаратов основным условием для признания эффективности и безопасности является приемлемый результат оценки фармакокинетической биоэквивалентности референтному препарату. При этом не проводится прямого сравнения воспроизведенных препаратов между собой, таким образом возникает вопрос об обоснованности заключения о взаимозаменяемости воспроизведенных препаратов.Цель работы: оценка результатов косвенного сравнения воспроизведенных препаратов друг с другом по отношению AUC0-t и Сmax на основании исследований биоэквивалентности в сравнении с референтным препаратом.Материалы и методы: проводилось косвенное сравнение результатов исследований биоэквивалентности воспроизведенных препаратов с одним активным компонентом. Материалом для проведения анализа стали отчеты по изучению биоэквивалентности препаратов иматиниба и такролимуса в рамках оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения за последние семь лет.Результаты: результаты косвенной оценки 90 % доверительных интервалов отношений средних геометрических препаратов иматиниба свидетельствуют о том, что в 46,7 % случаев интервалы выходят за общепринятые границы (80–125 %) как минимум по одному из оцениваемых показателей. У препаратов такролимуса ни в одном случае интервалы не выходили за общепринятые границы (80–125 %) для отношения AUC0-t, для отношения Cmax несоответствие обнаружено в 10 % случаев. Однако при оценке соответствия отношения AUC0-t более узким границам 90–111 %, не соответствовали рекомендуемым нормам 90 % пар сравнений.Выводы: таким образом, результат, свидетельствующий о биоэквивалентности двух воспроизведенных препаратов референтному в рамках допустимых границ, с научной точки зрения не может являться достаточным основанием для признания клинической эквивалентности этих воспроизведенных препаратов друг другу

Обоснование возможности проведения исследований терапевтической эквивалентности

The introduction of the «therapeutic equivalence» concept into the Russian legislation is critical for evaluation of medicines interchangeability and for recognising them as generics. It is stipulated by the legislation that therapeutic equivalence has to be evaluated using a special instrument — «therapeutic equivalence study». The aim of this work was to analyse the validity of considering a therapeutic equivalence study as the only study that allows for confirmation of therapeutic equivalence of medicines. The term «therapeutic equivalence» has been adopted by the leading world regulators, but there is no clear concept of what is a therapeutic equivalence clinical study. The key distinctive features of the foreign approach, as compared to the Russian one, are comparison of medicines with one active pharmaceutical ingredient, and additional conditions for the establishment of therapeutic equivalence. The clinical trial methodology, which is based on the use of statistical analysis methods, also imposes constraints on evaluation of «similarity» of properties, efficacy and safety of medicines in a single study. Hence, there are several reasons why the results of comparative clinical trials can not be used as a sole basis for the establishment of therapeutic equivalence. These results have to be substantiated by confirmation of comparable composition and pharmacokinetic parameters of medicines in order for them to be considered therapeutically equivalent. This does not contradict the existing regulatory framework and is consistent with the current scientific methodology for conducting clinical trials.Введение в российское законодательство термина «терапевтическая эквивалентность» имеет принципиальное значение для оценки взаимозаменяемости лекарственных препаратов и признания их воспроизведенными. Регламентируется, что для оценки терапевтической эквивалентности существует специальный инструмент — «исследование терапевтической эквивалентности». Цель работы — анализ обоснованности признания клинического исследования терапевтической эквивалентности в качестве единственного исследования, позволяющего установить терапевтическую эквивалентность препаратов. Ведущими мировыми регуляторными органами закреплен термин «терапевтическая эквивалентность», но отсутствует понятие клинического исследования терапевтической эквивалентности. Ключевыми отличиями зарубежного подхода от отечественного являются сравнение препаратов с одним действующим веществом и наличие дополнительных условий для признания терапевтической эквивалентности. Также ограничение на оценку в рамках только одного исследования «одинаковости» свойств, эффективности и безопасности накладывает методология клинических исследований, основанная на применении методов статистического анализа. Поэтому существует несколько причин невозможности трактовки исключительно результатов сравнительного клинического исследования для доказательства терапевтической эквивалентности лекарственных средств. Без подтверждения сходства состава, сходства фармакокинетических характеристик препаратов результат исследования не может являться единственно достаточным фактором для признания их терапевтической эквивалентности. Это не противоречит существующей нормативно-правовой базе и согласуется с современной научной методологией проведения клинических исследований

КОНЦЕПЦИЯ СЛОЖНЫХ НЕБИОЛОГИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ РАЗРАБОТКЕ ВОСПРОИЗВЕДЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Expansion of the range of new medicines leads to a significant increase in healthcare spending and, consequently, to the appearance of more affordable generic drugs. A drug can be recognised as generic if there is sufficient evidence of equivalent structural characteristics of the active substance and therapeutic characteristics of the drug. However, for a number of substances which are multicomponent mixtures of sister compounds it is quite difficult to demonstrate absolute similarity of the chemical structure and to determine a substrate for bioavailability evaluation. Therefore, a separate group of non-biological complex drugs has been singled out. The present article summarises the requirements of the leading regulatory agencies for demonstration of equivalence between the reference product and such medicines as glatiramoids, liposome-encapsulated doxorubicin and iron-based nanosized colloidal products. It has been shown that preclinical and clinical studies are still necessary for these types of products, and the amount of testing will depend on the results of comparability assessment.Расширение спектра новых лекарственных препаратов приводит к существенному повышению затрат на здравоохранение и, как следствие, появлению воспроизведенных препаратов с более выгодными ценовыми характеристиками. Признание препарата воспроизведенным возможно при наличии достаточных доказательств эквивалентности структурных характеристик действующего вещества и терапевтических характеристик лекарственного препарата. Однако для ряда веществ, представляющих собой многокомпонентную смесь близких по строению соединений, появляется сложность доказательства абсолютного сходства химической структуры и, соответственно, определения субстрата для оценки биодоступности. В связи с этим выделяют отдельную группу сложных небиологических препаратов. В данной статье рассмотрены основные требования ведущих мировых регуляторных органов к доказательству сходства с референтным продуктом препаратов глатирамера ацетата, липосомальных препаратов доксорубицина и наноколлоидных препаратов железа. Показано, что для этих препаратов остается необходимым проведение доклинических и клинических исследований, объем которых определяется на основании оценки их сопоставимости

Hyperexpression of TLR2 and TLR4 in patients with ischemic stroke in acute period of the disease

Pathogenesis of ischemic stroke  is actively  involved  in the  system  of innate immunity. Under conditions of cerebral  ischemia, a number of biologically  active  substances are  released  that  interact with innate immunity receptors, in particular TLR2  and  TLR4, which  exacerbate inflammation in brain  tissue. Identification of predictor markers  at the level of the innate immunity system may foresee the clinical course of ischemic stroke and ensure timely treatment. Our objective was to study expression of TLR2 and TLR4 receptors in peripheral blood leukocytes  in patients with ischemic stroke in the dynamics of the disease. 27 people  were included in the study. The main  group consisted of patients with ischemic stroke of varying severity (n = 19). Patients of the main  group were divided into two subgroups:  with an NIHSS index value of &lt; 10 (n = 10) and &gt; 10 (n = 9). The control group included healthy  donors  with no history  of acute  and chronic inflammatory diseases (n = 8). Peripheral blood  leukocytes  were used as the  test material. To determine expression  of the TLR2  and TLR4  genes, RT-PCR in real time was used. Surface  expression  of TLRs was determined by flow cytometry. A study of the TLR2 and TLR4 gene expression showed that on the 1st, 3rd  and 7th  day post-stroke, the TLR4 gene expression  in patients was significantly  increased, when compared to the control group (p &lt; 0.01), whereas TLR2 gene expression on the 3rd  day of the disease was not statistically different from the control group. A study of surface expression  of receptors showed that the average TLR2 fluorescence intensity on the patients’ peripheral blood monocytes was significantly  increased on the 1st  and 3rd  day of disease when compared to the control group.  The  surface  expression  of TLR4  on monocytes has a statistically significant  increase  only on day 7. Assessment  of surface expression  of TLRs in subgroups  with different  severity values by NIHSS showed that  patients with a NIHSS index &gt; 10 had a significantly  higher  level of surface of TLR2  expression  over the observation period, while the largest difference in TLR4  expression  in the subgroups  was observed  on the 1st day of the disease (p &lt; 0.05). Patients with ischemic stroke showed an increase  in TLR2 and TLR4 expression at the gene and protein level, compared to healthy  donors. These indices can be considered possible predictors for clinical  prognosis  of ischemic stroke

ПЛАНИРОВАНИЕ И ОЦЕНКА ИССЛЕДОВАНИЙ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ ПРЕПАРАТОВ АТАЗАНАВИРА

The Government of the Russian Federation approved the State strategy of combating the spread of HIV aimed at prevention of HIV epidemic. One of the goals of the Strategy is to increase the coverage of antiretroviral therapy for people infected with HIV, which includes extensive use of generic drugs. In order for a generic drug to be authorised, the applicant has to submit a report on the results of the bioequivalence studies in which the generic product was compared to the reference product. Atazanavir is an antiretroviral drug, which is also the drug of choice for the treatment and prevention of mother-to-child transmission of HIV. The aim of this study was to analyze the protocols and reports of atazanavir products bioequivalence studies, which were submitted for expert examination  to the FSBI “SCEEMP” of the Ministry of Health of the Russian Federation, and to prepare recommendations  for planning of bioequivalence studies of atazanavir products. The analysis of a number of studies revealed significant differences in the study design and number of subjects. The main reason for these differences is the conflicting data on the intrasubject coefficient of variation of atazanavir, which means that atazanavir may be considered a highly variable drug. The analysis helped to formulate  recommendations for the design of bioequivalence  studies of atazanavir products,  including studies of the maximum dose, studies under fed conditions, and consideration  of atazanavir variation when planning the study design.С целью предупреждения развития  эпидемии, связанной с распространением ВИЧ-инфекции,  Правительством Российской Федерации была утверждена Государственная стратегия  противодействия распространению ВИЧ. Одной  из  задач  стратегии  является  увеличение  охвата антиретровирусной терапией  зараженных  ВИЧ-инфекцией, в том числе за счет широкого применения воспроизведенных лекарственных препаратов. Для регистрации воспроизведенного препарата необходимо представление отчета о результатах исследования его биоэквивалентности в сравнении с референтным препаратом. Атазанавир,  используемый в антиретровирусной терапии,  является  приоритетным препаратом при лечении и профилактике вертикальной передачи ВИЧ у беременных.  Был проведен анализ протоколов  и отчетов исследований биоэквивалентности препаратов  атазанавира, поступивших  на экспертизу  в ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России,  с целью подготовки  рекомендаций по планированию исследований их биоэквивалентности. В результате проведенного анализа  ряда исследований выявлены  существенные отличия  в дизайне  исследований и количестве добровольцев. Основной причиной указанных  отличий  являются  противоречивые данные  о коэффициенте внутрииндивидуальной вариабельности атазанавира, указывающие  на возможное  отнесение атазанавира к высоковариабельным препаратам. На основании анализа сформулированы рекомендации по планированию исследований биоэквивалентности препаратов  атазанавира, включающие  в себя проведение  исследования на максимальной дозировке препарата, проведение  исследования после  еды и учет данных  по вариабельности атазанавира при выборе  дизайна исследования

Information system on microbial collections as a part of bioresource collections portal for Russia’s FASO organizations: a working protocol

Nowadays, many scientific organizations of Russia own collections of microorganisms on which large volumes of information have been generated. These data represent the descriptions of objects of diverse nature (bacteria, archaea, fungi, protists) and their properties, which have been carefully collected and cataloged by generations of researchers. Not every organization that has such collections has an open access electronic catalog, which not only complicates work with these unique materials, but also even hides the fact of the existence of such collections. This state of affairs requires the development of electronic resources for presenting these materials to the scientific community. To put together the information on microorganism collections, we have developed an internet portal (http://www.biores.cytogen.ru/microbes/) of microbial bioresource collections of FASO organizations in the Russian Federation. The portal was created under the project developing the information system for bioresource collections of FASO institutes. It is a platform where collection organizations can place information about the storage units of their collections, as well as other information on collections, including links to their own catalogs. In this paper, we describe the principles of working with the portal. The portal’s graphical interface allows users, both registered and unregistered, to receive the following information about collections of microorganisms: a list of collections represented in the database, contact details of the organization and information about the curator of the collection, summary statistics for each collection, as well as information on storage units. Registered users – owners of collections – have the opportunity to create and modify records about the storage units of their collections, and to update their description. To automate work with the portal, software access to the database through the REST API has been implemented (http://api.biores.cytogen.ru/ microbes/). At present, the portal is still being filled, but it already contains a description of more than 13,000 items of storage (of which 3500 are in the microorganisms’ part) of 65 bioresource collections in Russia’s FASO organizations. Of these collections, 12 with microorganisms have a total diversity of funds of about 50,000 strains)