Accurate Determination of Conformational Transitions in Oligomeric Membrane Proteins

The structural dynamics governing collective motions in oligomeric membrane proteins play key roles in vital biomolecular processes at cellular membranes. In this study, we present a structural refinement approach that combines solid-state NMR experiments and molecular simulations to accurately describe concerted conformational transitions identifying the overall structural, dynamical, and topological states of oligomeric membrane proteins. The accuracy of the structural ensembles generated with this method is shown to reach the statistical error limit, and is further demonstrated by correctly reproducing orthogonal NMR data. We demonstrate the accuracy of this approach by characterising the pentameric state of phospholamban, a key player in the regulation of calcium uptake in the sarcoplasmic reticulum, and by probing its dynamical activation upon phosphorylation. Our results underline the importance of using an ensemble approach to characterise the conformational transitions that are often responsible for the biological function of oligomeric membrane protein states

Protein-lipid Interactions: Influence of Anchoring Groups and Buried Arginine on the Properties of Membrane-spanning Peptides

Designed transmembrane peptides were employed for investigations of protein-lipid interactions by means of oriented solid-state deuterium NMR spectroscopy using isotope-enriched alanine residues. Using the model GWALP23 sequence (GGALW(LA)6LWLAGA) as a host peptide having single interfacial tryptophan anchor residues, the effects of different guest mutations were explored. Replacements of glycine residues 2 and 22 to positively charged lysine or arginine on both termini had little influence on the peptide average orientation. Conversely, glycine to tryptophan substitutions had profound effects, manifested in the increased dynamics and altered tilt direction of the peptide. While the charged residues at the peptide termini did not cause significant changes relative to the GWALP23 sequence, leucine to arginine mutations close to the peptide center led to dramatic consequences. Thus GWALP23-R14 retained a transmembrane topology, with the orientation and dynamics largely governed by the arginine residue, while GWALP23-R12 adopted multistate behavior in DOPC, with both transmembrane and interfacial states being populated. Coarse-grained molecular dynamics simulations, performed by collaborators, yielded substantial agreement concerning the interactions among arginine, tryptophan and lipid bilayers. Further insights into the multistate behavior of GWALP23-R12 were acquired by altering the host sequence to the isomeric GW3,21ALP23, which offers a longer separation between the tryptophan anchor residues. Both the L12R and L14R mutants of this modified sequence retained transmembrane topology, suggesting that the unique arrangement of tryptophan and arginine residues in GWALP23-R12 is responsible for its multistate character. In addition to serving as a host sequence, GWALP23 itself was modified for an investigation of hydrophobic matching, by shifting the tryptophan residues outward toward the termini (GW3,21ALP23) or inward toward the center (GW7,17ALP23), leading to peptide isomers with identical amino acid composition, but different effective hydrophobic (inter-Trp) lengths. In addition to altered tilt angles, tryptophan side chain reorientation was investigated and was found to provide additional response to hydrophobic mismatch conditions. In selected cases the 2H NMR data were analyzed in conjunction with restraints from separated local-field 15N solid-state NMR spectra. The combined analysis of the 2H and 15N NMR data provided multiple constraints and proved advantageous for explicit modeling of the peptide dynamics

Сравнение энергетической эффективности дефибрилляционных импульсов на базе гипотезы гарантированной дефибрилляции

The aim of this study is to compare, on the basis of the guaranteed defibrillation hypothesis, the energy efficiency of a trapezoidal defibrillation pulse with fixed rise and fall times with the main types of defibrillation pulses: truncated exponential with the tilt of 50%, rectangular and half-sine. The study was carried out using the ten Tusscher–Panfilov 2006 human ventricular myocyte model subjected to simulated fibrillation in the BeatBox simulation environment. Depolarizing excitation stimuli with a high frequency were used to simulate fibrillation. The results of computer simulation based on the hypothesis of the guaranteed defibrillation showed that defibrillation pulses are energetically efficient (have low values of threshold energy of defibrillation) in a rather narrow range of phase duration values, beyond which a rapid increase in the threshold energy is observed. In terms of energy efficiency, the trapezoidal pulse with the sloping rise and fall is very close to the half-sine one, and at the same time it has a wider range of energetically effective durations.Significantly higher minimum threshold energy of guaranteed defibrillation is a characteristic of rectangular and truncated exponential pulses, while the truncated exponential pulse has a more uniform characteristic in the area of energetically effective durations. From the results obtained, it can be assumed that the maximum duration of the phases of the defibrillation pulse should be limited to the value of no more than 9ms. In this case, the nominal delivered energy at the load impedance of 175Ω should be at least 140J. The possibility of increasing the pulse duration without a significant drop in its energy efficiency will ensure the delivery of more energy in patients with high transthoracic impedance and, accordingly, a greater probability of successful defibrillation. The above will also increase the probability of successful defibrillation in patients with defibrillation electrodes placement errors. Gorbunov B. B., Vostrikov V. A., Nesterenko I. V., Telyshev D. V. Comparison of the energy efficiency of defibrillation pulses based on the hypothesis of guaranteed defibrillation. Ural Radio Engineering Journal. 2021;5(4):353–368. (In Russ.) DOI: 10.15826/urej.2021.5.4.002.Целью данного исследования является сравнение на основе гипотезы гарантированной дефибрилляции энергетической эффективности биполярного трапецеидального импульса с фиксированной длительностью фронта и среза с основными типами дефибрилляционных импульсов: классической трапецеидальной (truncated exponential) со спадом вершины 50%, прямоугольной и полусинусоидальной. Результаты компьютерного моделирования на базе гипотезы гарантированной дефибрилляции показали, что дефибрилляционные импульсы энергетически эффективны (имеют низкие значения пороговой энергии дефибрилляции) в достаточно узком диапазоне значений длительности фаз, за пределами которого наблюдается быстрый рост пороговой энергии. По энергетической эффективности трапецеидальный импульс с пологими фронтом и срезом очень близок к полусинусоидальному, и при этом он имеет более широкий диапазон энергетически эффективных длительностей. Существенно более высокую минимальную пороговую энергию гарантированной дефибрилляции имеют прямоугольный и классический трапецеидальный со спадом вершины 0,5 импульсы, при этом классический трапецеидальный импульс имеет более равномерную характеристику в области энергетически эффективных длительностей. Из полученных результатов можно предположить, что максимальную длительность фаз дефибрилляционного импульса следует ограничивать значением не более 9 мс. При этом номинальная выделенная энергия на сопротивлении нагрузки 175 Ом должна составлять не менее 140 Дж. Возможность увеличения длительности импульса без значимого падения его энергетической эффективности позволит обеспечить выделение большей энергии у больных с высоким сопротивлением грудной клетки и, соответственно, большую вероятность проведения успешной дефибрилляции. Указанное выше увеличит также вероятность проведения успешной дефибрилляции у больных при ошибках наложения дефибрилляционных электродов или использовании сухих многоразовых дефибрилляционных электродов. Горбунов Б.Б., Востриков В.А., Нестеренко И.В., Телышев Д.В. Сравнение энергетической эффективности дефибрилляционных импульсов на базе гипотезы гарантированной дефибрилляции. Ural Radio Engineering Journal. 2021;5(4):353–368. DOI: 10.15826/urej.2021.5.4.002.

Improvement of the organizational support of public water management in Ukraine at the national level

У статті виявлено теоретико-методологічні положення державного управління водними ресурсами шляхом формулювання узагальненої системи та системної моделі механізму державного управління водними ресурсами. Враховуючи класичні визначення державного управління та наявні підходи до управління природокористуванням, запропоновано трактування поняття «державного управління водними ресурсами». Використовуючи системний підхід наведено узагальнену систему державного управління водними ресурсами та розглянуто її основні складові: керуюча підсистема, керована підсистема, зворотний зв’язок, керуючий вплив. Враховуючи досвід іноземних країн розроблено схему реорганізації управління водними ресурсами в Україні на національному рівні та запропоновано склад Національної водної ради. На оcнові «водоресурсного» підходу, коли зміст завдань випливає із поводження з водами як з природним ресурсом, забезпечення ними в цілому галузей економіки і населення, а не з водою як товаром при безпосередньому її використанні, розроблено схему передачі повноважень та вдосконалення організаційної структури державного управління в водній сфері.The article revealed the theoretical and methodological provision of public water management system by formulating the generalized system model and mechanism of state water management. Due to the classical definition of governance and existing approaches to environmental management the interpretation of the term «public water management» is proposed. Using a systematic approach summarizes the system of public water management and considered its main components: control subsystem, controlled subsystem, feedback, control action. Based on the experience of foreign countries the scheme of reorganization of water management in Ukraine at the national level and composition of the National Water Council are proposed. Based on «water resources» approach, when the content of tasks resulting from the treatment of water as a natural resource, ensuring them a whole sectors of the economy and the population, not with water as a commodity with direct its use scheme of devolution and improve the organizational structure of public administration in the water sector. The effectiveness of the functioning of the public administration mechanism by any social and production processes depends to a large extent on its organizational support. Public administration of water resources in Ukraine in the Soviet era was built on the principles of authoritarian and command management with the adoption and implementation of decisions under the rigid "top-down" scheme and the construction of appropriate organizational management schemes within the administrative division of the country's territory in the regions and districts. The domestic system of state management of water resources still has the remnants of the administrative-command control system, organizational incompleteness, inter-sectoral orientation, and the dispersion of functions among many state authorities.With the introduction in Ukraine of the principles of integrated management and management of river basins, which are the main ones in the EU Water Framework Directive and which are based on the laws and regulations of Ukraine on water development, in particular the Water Code of Ukraine, laws and government resolutions, the search for ways to improve the organizational mechanisms of state water resources management according to European requirements is becoming relevant

Эффективность и безопасность электрической дефибрилляции желудочков сердца: эксперимент и клиника

The paper provides the results of the 1990—2010 experimental and clinical studies on the optimization of the efficiency of electrical ventricular defibrillation using the Russian bipolar quasi-sinusoidal impulse. The comprehensive study of the influence of major cardiac and extracardiac factors, such as heart failure, the type and duration of fibrillation, its amplitude and frequency characteristics, chest resistance, electrode sizes, administration of antiarrhythmic drugs, and phase 2 impulse amplitude on the efficiency and safety of defibrillation, could formulate a number of new propositions and solve some methodological and methodic issues. The dose-dependent effectiveness of the quasi-sinusoidal impulse has been first investigated in patients with induced, spontaneous primary and secondary fibrillation and ventricular tachycardia. Low-energy (Key words: defibrillation, bipolar quasi-sinusoidal impulse.Представлены результаты экспериментальных и клинических исследований (1990—2010 г.), посвященных оптимизации эффективности электрической дефибрилляции желудочков сердца отечественным импульсом биполярной квазисинусоидальной формы. Комплексное изучение влияния основных кардиальных и экстракардиальных факторов (таких как: сердечная недостаточность, вид и продолжительность фибрилляции, ее амплитудно-частотные характеристики, сопротивление грудной клетки, размер электродов, введение антиаритмических препаратов, амплитуда 2-й фазы импульса) на эффективность и безопасность дефибрилляции позволило сформулировать ряд новых положений и решить некоторые методологические и методические вопросы. Впервые исследована дозозависимая эффективность квазисинусоидального импульса у больных с вызванной, спонтанной первичной и вторичной фибрилляцией, и желудочковой тахикардией. Установлена высокая эффективность разрядов небольшой энерги

Электрическая дефибрилляция при внезапной остановке сердца на догоспитальном этапе

The past decade is marked by very high cardiovascular mortality rates in Russia. Sudden death caused by ventricular fibrillation and asystole is one of the leading reasons for the high mortality. Sudden out-of-hospital cardiac arrest occurs in as high as 70—80% of the cases. The key factor that determines the success of resuscitation and survival in patients with cardiac arrest due to fibrillation is early defibrillation (within the first 5 minutes). Small-sized automated external defibrilla-tors that can be used not only by medical workers, but also paramedics and educated population should be introduced into prehospital resuscitative care to solve this problem in this country.Последнее десятилетие в России отмечается очень высокая летальность от сердечно-сосудистых заболеваний. Одной из ведущих причин высокой летальности является внезапная сердечная смерть вследствие развития фибрилляции желудочков и асистолии. При этом до 70—80% случаев внезапной остановки сердца происходит вне больницы. Ключевым фактором, определяющим успех реанимации и выживаемости больных с остановкой сердца вследствие фибрилляции, является проведение ранней (в течение первых 5 минут) дефибрилляции. Для позитивного решения данной проблемы в нашей стране необходимо внедрять в практику догоспитальной реанимации малогабаритные автоматические наружные дефибрилляторы, которые могут применять не только медицинские работники, но также парамедики и обученное население

Неозаглавлен

The prevalence of obesity and overweight is one of the most pressing problems nowadays. Obesity as a comorbid condition affects all body systems. Obesity has been reported to be a risk factor not only for cardiovascular diseases and oncopathology, but also for fertility problems, many obstetric and perinatal complications worsening the maternal and infant health. The balance between the oxidative and antioxidant system is one of the indicators of the state of human homeostasis. Today it is proved that obesity is associated with an increase in oxidative stress and a decrease in antioxidant protection. This review reveals a close relationship between obesity, oxidative stress and reproductive problems

Explosions of water clusters in intense laser fields

Energetic, highly-charged oxygen ions, $O^{q+}$ ($q\leq 6$), are copiously produced upon laser field-induced disassembly of highly-charged water clusters, $(H_2O)_n$ and $(D_2O)_n$, $n\sim$ 60, that are formed by seeding high-pressure helium or argon with water vapor. $Ar_n$ clusters (n$\sim$40000) formed under similar experimental conditions are found undergo disassembly in the Coulomb explosion regime, with the energies of $Ar^{q+}$ ions showing a $q^2$ dependence. Water clusters, which are argued to be considerably smaller in size, should also disassemble in the same regime, but the energies of fragment O$^{q+}$ ions are found to depend linearly on $q$ which, according to prevailing wisdom, ought to be a signature of hydrodynamic expansion that is expected of much larger clusters. The implication of these observations on our understanding of the two cluster explosion regimes, Coulomb explosion and hydrodynamic expansion, is discussed. Our results indicate that charge state dependences of ion energy do not constitute an unambiguous experimental signature of cluster explosion regime.Comment: Submitted to Phys. Rev.

Отечественная история дефибрилляции сердца

The year 2012 is the anniversary year of the Russian history of cardiac defibrillation. Two anniversaries associated with the name of N. L. Gurvich, the founder of impulse defibrillation by high-voltage capacitor discharge, are being celebrated this year.2012 год — юбилейный для отечественной истории развития дефибрилляции сердца. В этом году отмечаются два юбилея, связанные с именем Н. Л. Гурвича — основоположника импульсной дефибрилляции высоковольтным разрядом конденсатора