Современные тенденции в создании препаратов для лечения болезни Альцгеймера и их клинические испытания

Intracellular and extracellular accumulation of fibrillary proteins, beta-amyloid and hyperphosphorylated Tau, in patients with Alzheimer’s disease (AD) leads to chronic and progressive neurodegenerative process. Overaccumulation of aggregates results in synaptic dysfunction and inevitable neuronal loss. Although the exact molecular pathways of the AD still require better understanding, it is clear this neuropathology is a multifactorial disorder where the advanced age is the main risk factor. Lately, several dozens of drug candidates have succeeded to phase II clinical trials; however, none has passed phase III. In this review we summarize existing data on anti-AD therapeutic agents currently undergoing clinical trials and included in the public websites www.clinicaltrials.gov and Alzforum.org as well as the Thomson Reuters «Integrity» database. We revealed three major trends in AD drug discovery. First, developing of “disease-modifying agents” could potentially slow the progression of structural and functional abnormalities in the central nervous system providing sustainable improvements of cognitive functions, which persist even after drug withdrawal. Secondly, the focused design of multitargeted drugs acting on multiple key molecular pathways. Finally, the repositioning of drugs that are already available on the market for the novel (anti-AD) application provides a promising strategy for finishing clinical trials and re-marketing.При болезни Альцгеймера (БА) происходит внутриклеточное и внеклеточное накопление фибриллярных белков: бета-амилоида и гиперфосфорилированного тау, которые приводят к хроническому и прогрессирующему нейродегенеративному процессу в мозге. Накопление отложений вызывает синаптическую дисфункцию и неизбежную гибель нейронов. До сих пор молекулярные механизмы БА изучены не полностью, однако установлено, что БА является многофакторным расстройством, при этом преклонный возраст является основным фактором риска. За последнее десятилетие более 50 лекарственных кандидатов успешно прошли клинические исследования II фазы, при этом ни один из них не прошел исследования фазы III. С использованием общедоступного интернет-ресурса www.clinicaltrials.gov и Alzforum.org, а также базы Thomson Reuters “Integrity” в обзоре суммированы данные по разработке препаратов для лечения болезни Альцгеймера, находящихся в настоящее время на клинических исследованиях. Выделены некоторые основные тенденции: (1) разработка соединений, действующих на основные стадии патогенеза болезни (так называемые “болезнь-модифицирующие” средства) – препараты, которые могут замедлить развитие структурных и функциональных аномалий в центральной нервной системе, обеспечивая устойчивое улучшение когнитивных функций, сохраняющихся даже после отмены препарата; (2) целенаправленная разработка мультитаргетных лекарств, действующих на несколько молекулярных мишеней, вовлеченных в патогенез болезни; (3) репозиционирование известных ранее лекарств на новое (анти-альцгеймеровское) применение, представляющее собой очень перспективный подход

Эволюция методик оценки моторной функции лабораторных грызунов, моделирующих нейродегенеративные заболевания

This review contains information about different laboratorian rodent′s gait analysis systems. These methods are useful for the assessment of motor function in neurodegenerative models. The following aspects have been considered: ink traces technique, treadmills equipment, and modern gait analysis systems like TreadScan and CatWalk, which allows estimating a set of animals gait parameters. For each technique a detailed description and examples of its use for estimating gait parameters in neurodegenerative diseases are given.В данной статье речь пойдёт о различных методиках оценки походки лабораторных грызунов. Данные методики являются репрезентативными для описания динамики нейродегенеративных заболеваний в рамках поведенческого тестирования на животных моделях. В статье перечислены такие методики как техника чернильных следов, беговые дорожки, а также современные системы TreadScan и CatWalk, позволяющие оценивать множество параметров походки животных. Для каждой из методик дано подробное описание и примеры её использования для оценки параметров походки при нейродегенеративных заболеваниях

Gamma-carbolines derivatives as promising agents for the development of pathogenic therapy for proteinopathy

Uncontrolled protein aggregation, accompanied by the formation of specific inclusions, is a major component of the pathogenesis of many common neurodegenerative diseases known as proteinopathies. The intermediate products of this aggregation are toxic to neurons and may be lethal. The development strategy of pathogenic therapy for proteinopathy is based on the design of drugs capable of both inhibiting proteinopathy progression and increasing the survival of affected neurons. The results of a decade-long research effort at leading Russian and international laboratories have demonstrated that Dimebon (Latrepirdine), as well as a number of its derivatives from a gamma-carboline group, show a strong neuroprotective effect and can modulate the course of a neurodegenerative process in both in vitro and in vivo model systems. The accumulated data indicate that gamma-carbolines are promising compounds for the development of pathogenic therapy for proteinopathies

Gamma-carbolines derivatives as promising agents for the development of pathogenic therapy for proteinopathy

Uncontrolled protein aggregation, accompanied by the formation of specific inclusions, is a major component of the pathogenesis of many common neurodegenerative diseases known as proteinopathies. The intermediate products of this aggregation are toxic to neurons and may be lethal. The development strategy of pathogenic therapy for proteinopathy is based on the design of drugs capable of both inhibiting proteinopathy progression and increasing the survival of affected neurons. The results of a decade-long research effort at leading Russian and international laboratories have demonstrated that Dimebon (Latrepirdine), as well as a number of its derivatives from a gamma-carboline group, show a strong neuroprotective effect and can modulate the course of a neurodegenerative process in both in vitro and in vivo model systems. The accumulated data indicate that gamma-carbolines are promising compounds for the development of pathogenic therapy for proteinopathies

Сверхвысокомолекулярный полиэтилен (СВМПЭ) как основа клеточного матрикса для создания 3D клеточной культуры

The study is devoted to the development of an artificial material based on the ultrahigh-molecular weight polyethylene (UHMWPE) with a porous or cellular 3D structure as a cellular matrix – a framework for growing cell cultures. The development of such matrix provides support for neuronal cell culture under conditions that mimick those that exist in the living body. Typically, in vitro cellular studies are conducted in a 2D format, which limits intercellular interactions, morphology, differentiation, survival, signaling responses, gene expression and proliferation that are found in vivo. Here, we propose to use UHMWPE as a material of the cellular matrix, the ultra-high molecular weight polyethylene. UHMWP is a bioinert substance, wich allows forming a system of open connected pores needed to provide cellular life conditions with supply of nutrients and oxygen as well as the removal of waste products, the possibility of intercellular communication, etc. As a result, the use of UHMWPE as a cellular matrix will allow to study the processes occurring in cells in the 3D environment.Работа посвящена анализу свойств искусственного материала на основе сверхвысокомолекулярного полиэтилена (СВМПЭ) с пористой или ячеистой 3D-структурой, который используется в качестве клеточного матрикса – каркаса для выращивания культуры клеток. Разработка такого каркаса обеспечивает культивирование клеточной культуры в условиях, приближенных к тем, которые существуют в живом организме. Как правило, клеточные исследования in vitro проводят в 2D-формате, который по своей природе ограничивает межклеточные взаимодействия, морфологию, дифференцировку, выживаемость, сигнальные ответы, экспрессию генов и пролиферацию, наблюдаемые in vivo. В качестве материала клеточного матрикса предлагается использовать биоинертный сверхвысокомолекулярный полиэтилен (СВМПЭ), который позволяет сформировать систему открытых связанных пор с целью обеспечения клеточной жизнедеятельности – “подвод” питания и кислорода, удаление продуктов жизнедеятельности, возможность осуществления межклеточных связей и т.д. В результате использование СВМПЭ в качестве клеточного матрикса позволит изучить процессы, протекающие в клетках в условиях 3D-среды

Justification and calculation of design features of drum-type hydroponics

The purpose of the article is to evaluate the design features of rotary hydroponics and then obtain a method for calculating the main technical characteristics. Drum (rotary) hydroponics is a promising method of growing on artificial media. The planting surface in this method is located on the inner cylindrical surface of the rotor rotating around the lamp. The design of the rotary hydroponics has a number of advantages such as: smaller installation area due to planting in the cylinder area; energy savings due to rational use of the light source; liquid saving for the formation of a nutrient solution due to the alternate immersion of the roots in a more compact bath. In this paper, a number of theoretical aspects for the calculation of drum (rotary) hydroponic machines is considered to ensure the highest productivity. As a result, a method for calculating the following characteristics was derived: determination of the required radius of the rotor depending on plant height; number of planting spots with a known radius and width of the rotor; minimum amount of necessary nutrient solution; electricity consumed when using LED lamps