Clinical and genetic spectrum of an orphan disease MPAN: a series with new variants and a novel phenotype

Introduction. Pathogenic variations in C19orf12 are responsible for two allelic diseases: mitochondrial membrane protein-associated neurodegeneration (MPAN); and spastic paraplegia type 43 (SPG43). MPAN is an orphan disease, which presents with spasticity, dystonia, peripheral nerve involvement, and dementia. The pattern of iron accumulation on brain MRI may be a clue for the diagnosis of MPAN. SPG43, on the other hand, is characterised by progressive lower limb spasticity without brain iron accumulation. We here present clinical and genetic findings of MPAN patients with potentially pathogenic C19orf12 variants.Materials and methods. Patients from 13 different families having progressive motor symptoms with irritative pyramidal signs and brain iron accumulation were screened for C19orf12 gene variants.Results. C19orf12 screening identified seven variants associated with MPAN in eight patients from seven families. We associated two pathogenic variants (c.24G > C; p.(Lys8Asn) and c.194G > A; p.(Gly65Glu)) with the MPAN phenotype for the first time. We also provided a genetic diagnosis for a patient with an atypical MPAN presentation. The variant c.32C > T; p.(Thr11Met), common to Turkish adult-onset MPAN patients, was also detected in two unrelated late-onset MPAN patients.Conclusions. Genetic analysis along with thorough clinical analysis supported by radiological findings will aid the differential diagnosis of MPAN within the neurodegeneration with brain iron accumulation spectrum as well as other disorders including hereditary spastic paraplegia. Dystonia and parkinsonism may not be the leading clinical findings in MPAN patients, as these are absent in the atypical case. Finally, we emphasise that the existence of frameshifting variants may bias the age of onset toward childhood

Türkiye Klinikleri Tıbbi Genetik - Özel Konular

Nadir hastalıkların en az yarısında sinir sistemi tutulumu olması nörolojik hastalıkları nadir hastalık çalışmalarının merkezine almaktadır. Nadir nörolojik hastalıklar başlığı altında değerlendirebileceğimiz bu grubun belki de en dikkat çekici özelliği genetik olarak yoğun heterojenite göstermesi yani benzer fenotiplerin farklı genlerle ilişkili olabilmesidir. Bu durum nadir nörolojik hastalıklar alandaki çalışmaları tek gen analizinden pek çok genin aynı anda ve bir arada incelenebildiği yeni nesil dizileme yaklaşımlarına doğru taşımaktadır. Yöntem ne olursa olsun genlerin incelenmesinin temel amacı hastalıkla ilişkili olabilecek varyasyonların tespit edilebilmesidir. Genomdaki varyasyonlar hem miktar hem de çeşit olarak oldukça fazladır. Dolayısı ile tek bir genetik analiz stratejisinin varyasyon çeşitliliğini açıklayamayabileceğini bilmek, farklı yöntemlerin kendine özgü güç ve kısıtlılıklarını anlamak bireye özgü tanı ve tedavi yaklaşımlarını geliştirebilmek için ilk adımdır. Bu derleme kapsamında öncelikle genomlarımızdaki varyasyon çeşitliliği tanıtılacak ardından tek gen analizinden tüm genom dizilemeye kadar çeşitli gen analiz teknolojilerine ve biyoenformatik yaklaşımlara nadir nörolojik hastalıklar odaklı olarak değinilecektir

Febril nöbet sonrası epileptogenez sürecinin araştırılması

Epileptogenez beynin bir birincil hasar sonrası uzun süreli transformasyonu ve buna bağlı olarak epilepsi gelişme sürecidir ve bir başlangıç hasarını takiben meydana gelen nöbetsiz dönem ve ardından başlayan spontan nöbetlerle birlikte epilepsi gelişimi ile karakterizedir. Bu tez çalışmasında postnatal 10. günlerinde dikey sıcak hava akımı modeli ile febril nöbet indüksiyonu yapılan Sprague-Dawley sıçanların olası beyin transforformasyon sürecinin hipokampal global gen ekspresyon profillendirmesinin zamana bağlı olarak yapılması hedeflenmiştir. Bu kapsamda FN indüksiyonu yuapılan sıçanlar indüksiyonu takip eden, olası epileptogenez sürecinin latent evresi boyunca disekte edilmiş ve hipokampus başta olmak üzere biyolojik materyalleri toplanmıştır. Toplanan hipokampus materyallerinden izole edilen RNA materyallerinde Affymetrix Rat Gene ST2.0 mikroarray çipi kullanılarak zaman bağımlı tüm genom ekspresyon profillendirilmesi yapılmıştır. Elde edilen veriseti zamana bağlı çok boyutlu analizlerinde Klotho (Kl) ve Transthyretin (Ttr) genlerinin birçok zaman grubunda istatistiksel olarak anlamlı ekspresyon değişimleri saptanmıştır. Bu kapsamda bu genlerin epileptogenez sürecine ilişkin biyobelirteç olma potansiyelleri olduğu sonucuna varılmıştır. Bunun yanında olfaktör reseptör genlerinin hipokampal ekspresyonlarının febril nöbet geçiren hayvanlarda hücre içine Ca++ girişini regüle ettiği görülmüştür. Bu durum epileptogenez sürecindeki majör durumlardan biri olan ve glutamaterjik aktivite, hipereksitabilite, hücre ölümü gibi süreçlerle ilişkili uzun süreli hücre içi Ca++ birikiminin bu genler tarafından regüle ediliyor olabileceği yorumunu doğurmuştur. Bu bulgular epilepsi ve febril nöbetin doğasının anlaşılması üzerine literatüre önemli katkılar yapmıştır ve antiepileptojenik yaklaşımlar geliştirile bilmesi için gelecekte kullanılacaktır. Bu kapsamda bu teze ait bulguların birçok bilimsel devam çalışmasıyla desteklenmesi gerekmektedir

Tıp Bilişimi

Biyobankalar, yaşam ve sağlık bilimleri açısından önemli alt yapılardır. Bu kitap bölümünde, biyobankalama konusunun incelenmesi ve biyobanka bileşenlerinin tanımlanması amaçlanmaktadır. Biyobankalar özellikle genom teknolojileri, veri analizleri ve robotik gibi alanlarda meydana gelen gelişmeler doğrultusunda basit biyolojik örnek depolarından karmaşık ve dinamik birimlere dönüşmüşlerdir. Bu yapı altında, farklı alanlarda çalışan birçok araştırmacı ve sağlık uzmanı, biyolojik örneklerin eldesi ve ilgili verilerin toplanması için işbirliği yapmaktadır. Biyobankalar profesyonel yapılanmalar olup katı bir iş akışı içerisinde organize edilmektedir. Biyolojik örneklerin işlenmesi (numunelerin toplanması, depolama ve dağıtım vb.) ve veri tabanı yönetim sistemleri (katılımcı ile ilgili klinik veriler, bilgilendirilmiş olur formu vb.) biyobankaların iki ana bileşenini oluşturmaktadır. Aynı zamanda biyobankalar, katılımcıların etik ve yasal haklarını gözetmekle yükümlüdürler. Yasal ve etik düzenlemeler, katılımcı haklarının bir parçası olarak gizliliğin sağlanması, katılımcı sağlığı ile ilişkili çıktı ve bildirimlere ulaşımı da kapsamalıdır. Modern biyobankalar biyobelirteç çalışmaları, ilaç taramaları ve kişiselleştirilmiş tıp alanlarında elzem olan büyük ölçekli analizlerin yapılabilmesi için gerekli olan yüksek kalitede örnek ve veri sunmaktadır. Bununla birlikte, biyobankalar arası veri paylaşımı ve harmonizasyonun sağlanması, çevrimsel araştırmaların hızlanması için önemlidir. Ancak saklama koşuları ve örnek koleksiyonlarındaki heterojenite, örneklere erişim konusunda var olan etik ve yasal sorunlar, katılımcı haklarının korunması, katılımcı olurlarındaki sınırlamalar, araştırma amaçlı veri yönetimindeki sorunlar, halkın katılımı ve sürdürülebilirlik konuları biyobankalamada karşılaşılan zorluklar arasındadır. Bu nedenle biyobankalarda, yenilikçi ve etkin bilişim teknolojilerinin entegrasyonu, veri paylaşımları için esnek ağ yapılanmalarının geliştirilmesi, standartların uygulanması, örnek ve veri vesayetinin uluslararası standartlara uygun olarak gerçekleştirilmesi önemlidir

Early-Onset Progressive Myoclonic Epilepsy With Dystonia Mapping to 16pter-p13.3

The authors present three patients from a consanguineous family afflicted with novel recessive myoclonic epilepsy characterized by very early onset and a steadily progressive course. The onset is in early infancy, and death occurs in the first decade. In addition to various types of myoclonic seizures, episodic phenomena such as dystonias, postictal enduring hemipareses, autonomic involvements, and periods of obtundation and lethargy were also observed. Developmental and neurological retardation, coupled with systemic infections, leads to a full deterioration. The authors designated the disease progressive myoclonic epilepsy with dystonia (PMED). A genome scan for the family and subsequent fine mapping localized the gene responsible for the disease to the most telomeric 6.73 mega base pairs at the p-terminus of chromosome 16, with a maximum multipoint logarithm-of-odds score of 7.83 and a maximum two-point score of 4.25. A candidate gene was analyzed for mutations in patients, but no mutation was found