A detailed anatomical and mathematical model of the hippocampal formation for the generation of sharp-wave ripples and theta-nested gamma oscillations

International audienceThe mechanisms underlying the broad variety of oscillatory rhythms measured in the hippocampus during the sleep-wake cycle are not yet fully understood. In this article, we propose a computational model of the hippocampal formation based on a realistic topology and synaptic connectivity, and we analyze the effect of different changes on the network, namely the variation of synaptic conductances, the variations of the CAN channel conductance and the variation of inputs. By using a detailed simulation of intracerebral recordings, we show that this model is able to reproduce both the theta-nested gamma oscillations that are seen in awake brains and the sharp-wave ripple complexes measured during slow-wave sleep. The results of our simulations support the idea that the functional connectivity of the hippocampus, modulated by the sleep-wake variations in Acetylcholine concentration, is a key factor in controlling its rhythms

Prise en charge d’une épilepsie nouvellement diagnostiquée

International audiencePoints essentiels : Le diagnostic d’une épilepsie de novo est difficile. La démarche diagnostique doit être rigoureuse et suivre les étapes clés précises. Crise épileptique ou malaise non épileptique : risque d’environ 20 % d’erreur diagnostique.Devant une première crise d’épilepsie non provoquée, connaître les facteurs de risque de récidive de crises motivant l’introduction d’un traitement antiépileptique. Optimiser le choix de la première molécule antiépileptique : elle doit être adaptée au type, à l’étiologie de l’épilepsie et au patient (métier, mode de vie, âge, sexe, comorbidités, traitements associés). Une éducation complète et précise du patient doit systématiquement accompagner la mise en place du traitement médicamenteux (conseils hygièno-diététiques, intérêt de l’ observance, caractéristiques et des effet secondaires du médicament, pronostic de la maladie, mode de suivi, contraintes de vie liées à la maladie…). Le suivi régulier est essentiel pour s’assurer de l’observance, de la tolérance et de l’efficacité du traitement, ainsi que de la bonne acceptation de la maladie. Un dépistage systématique des comorbidités fréquemment associées à la maladie épileptique devra être réalisé. L’électroencéphalogramme et le dosage des antiépileptiques ne sont pas indiqués dans le suivi des patients épileptiques connus sauf cas particuliers

EEG-fMRI study of temporal and spatial BOLD signal changes during epileptiform abnormalities

L’épilepsie est une pathologie neurologique caractérisée par une activité neuronale excessive et hypersynchrone soit localisée soit diffuse. L’activité neuronale est principalement évaluée par la mesure de l’activité électrique neuronale en électroencéphalographie (EEG). L’EEG dispose d’une excellente résolution temporelle, mais d’une résolution spatiale médiocre. L’enjeu actuel est de développer une technique non-invasive capable d’explorer et de localiser l’activité neuronale avec une bonne résolution temporo-spatiale afin d’améliorer la prise en charge de l’épilepsie. L’activité neuronale peut également être définie par des modifications hémodynamiques et métaboliques (couplage neurovasculaire). L’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) mesure ces dernières au travers de l’étude du signal BOLD (Blood Oxygenation Level Dependent) et permet l’exploration de l’activité neuronale avec une bonne résolution spatiale. L’EEG-IRMf permet l’étude du signal BOLD spécifiquement lors des événements EEG. Si cette technique a démontré un certain intérêt dans la localisation des générateurs des anomalies épileptiformes intercritiques, il n’est pas rare d’observer des discordances entre les réponses observées et le foyer épileptique supposé. En effet, les résultats représentent l’activité globale cérébrale au cours de l’anomalie EEG. Dans une première partie, nous avons cherché à améliorer la spécificité des réponses BOLD observées lors des anomalies intercritiques. Pour cela nous avons exploré l’effet des fluctuations de l’état de vigilance au cours de l’enregistrement EEG-IRMf. Les variations des rythmes EEG physiologiques, reflets de la vigilance, sont responsables de fluctuations du signal BOLD significatives. L’intégration de ces données dans le modèle linéaire général diminue la variance du signal BOLD de la période contrôle. Ainsi, les réponses BOLD obtenues pour les anomalies épileptiformes devraient être améliorées et moins discordantes avec la localisation du foyer supposé. Dans une deuxième partie, nous avons souhaité étudier les crises épileptiques. L’application de la technique d’EEG-IRMf dans les crises permettrait d’obtenir des informations spatiales plus fiables que les anomalies intercritiques (meilleur rapport signal sur bruit) et cruciales dans la définition de la zone épileptogène. Sur une série de 8 patients atteints de malformation de développement cortical, nous avons démontré la faisabilité de l’enregistrement des crises épileptiques en EEG-IRMf mais également l’intérêt des informations obtenues sur les structures impliquées lors de la décharge critique. Cependant, l’analyse actuelle modélise la crise comme un événement stationnaire dans le temps et dans l’espace. Et de façon plus nette que lors de l’étude des anomalies intercritiques, les réponses BOLD obtenues pour les crises sont diffuses et reflètent l’activité globale cérébrale sans distinction claire entre la zone génératrice et la zone de propagation. Au cours d’un deuxième travail, nous avons intégré dans l’analyse statistique les informations temporelles fournies par la mesure du signal BOLD. La résolution temporelle de l’IRMf apporte un bon échantillonnage de la réponse hémodynamique et permet une analyse fiable des variations temporelles du signal BOLD. Nous avons analysé les réponses BOLD des crises de 10 patients avec leur décours temporel. Les zones impliquées dans le départ des crises ont pu être discriminées de celles impliquées secondairement dans la propagation. Dans une troisième partie, nous avons utilisé les données BOLD non plus dans un but localisateur de l’activité neuronale mais afin de définir le rôle des structures impliquées dans l’activité épileptique."Epilepsy is a neurological disorder defined by an excessive and hypersynchronous neuronal activity. This abnormal cerebral activity can be focal or diffuse. The neuronal activity is commonly determined by the neuronal electric activity explored in electroencephalography (EEG). The EEG is characterized by a high temporal resolution and a low spatial resolution. The development of a new technique that can explore and localize the neuronal activity with a good temporal and spatial resolution is real challenge in the epilepsy field. The neuronal activity may also be defined by hemodynamic and metabolic changes (neurovascular coupling). These changes can be explored by the functional magnetic resonance imaging (fMRI).The fMRI records the BOLD signal (Blood Oxygenation Level Dependent) changes and allows the study of neuronal activity with an excellent spatial resolution. The simultaneous EEG-fMRI recording provides information about BOLD changes specifically correlated in time with EEG events. It has been demonstrated that this technique could provide valuable results on the generators of epileptiform interictal events. However, EEG-fMRI studies showed also some discrepancies between the location of BOLD responses and the suspected epileptic focus. Indeed, BOLD responses reflect not only the generator’s activity but also the global cerebral activity occurring at the time of the epileptiform event. In the first part, we tried to improve the specificity of the BOLD responses observed during interictal epileptiform abnormalities. Therefore, we explored the BOLD effect of the alertness fluctuations during prolonged EEG-fMRI recording. Physiological rhythms variations reflecting the brain state changes are responsible for noteworthy BOLD changes. Physiological EEG rhythms may be integrated to the EEG-fMRI analysis in studies with fluctuation of alertness, to eliminate possible confounding factors. The accuracy of the BOLD results obtained for interictal epileptiform events would be improved. In a second part, we proposed to use the EEG-fMRI technique to study epileptic seizures. This new application would provide information with a better spatial definition than the interictal study (better signal to noise ratio) and crucial for the definition of the epileptogenic zone in presurgical exploration. On a population of eight patients with a malformation of cortical development, we demonstrated that the EEG-fMRI recording during seizures is feasible and that the results showed original and valuable information on cerebral structures involved in the ictal discharge. However, the actual method uses a “bloc design” model and then suggests that the seizure is a stationary event in time and in space. With this method, BOLD responses obtained during ictal event are diffuse and reflect the cerebral global activity without discrimination between the seizure onset zone and the structures secondary involved in the propagation. In a second work, we proposed a new method adding in the statistical analysis the temporal information provided by the BOLD signal measurement. The temporal resolution of fMRI and the temporal sampling used in fMRI protocol are sufficient to study with a good accuracy the temporal variations of the BOLD signal. We analyzed the dynamic time course of the BOLD signal in ten patients with seizures inside the MRI

PLEDs ictaux et PLEDs interictaux : différentes caractéristiques électrophysiologiques

Résumé publié dans Neurophysiologie Clinique, 48,(3):132-133, June 2018National audienceIntroduction : Le terme « décharges épileptiformes périodiques latéralisées » (PLEDs) correspond à des pointes focales ou des complexes d’ondes aiguës apparaissant périodiquement ou pseudo-périodiquement, témoignant d’une lésion corticale aiguë [1]. Plusieurs études se sont attachées à différencier PLEDs ictaux et inter-ictaux mais reposaient sur un faible nombre de variables justifiant la recherche de nouvelles caractéristiques électrophysiologiques permettant d’améliorer la prise en charge thérapeutique [2]. L’objectif de l’étude était de différencier les caractéristiques électrophysiologiques entre PLEDS ictaux (Pi) et inter-ictaux (Pint).Méthodes : Étude rétrospective de 10 patients consécutifs présentant au moins deux EEG standards comportant des PLEDs : un en période per-critique (crise(s) visible(s) sur l’EEG) ; un à distance de la période critique. Pour chaque EEG, une période de 25 secondes était sélectionnée (sans artéfact) sur laquelle étaient mesurées les caractéristiques suivantes : amplitude, durée, fréquence, périodicité, morphologie, présence de rythmes rapides, d’un rythme de fond, d’une réactivité. L’analyse de l’EEG était effectuée en monopolaire.Résultats : L’amplitude moyenne Pi était inférieure à l’amplitude Pint (43,5 μV vs 56,1 μV) et moins variable chez chacun des sujets (DS moy : 8,8 μV vs 11,3 μV). La durée Pi était plus courte que Pint (moy : 454,9 ms vs 495,5 ms) mais plus stable (DS moy : 81,6 ms vs 94 ms). La fréquence moyenne Pi était de 1,29 Hz vs 0,67 Hz pour Pint. Les rythmes rapides étaient seulement et systématiquement, associés aux PLEDs ictaux. La présence d’un rythme de fond et d’une réactivité était plus fréquente pour les PLEDs interictaux (100 % vs 50 % et 83 % vs 0 % réciproquement). La morphologie et la variation de durée de la périodicité entre les PLEDS ne permettaient pas de différencier Pi de Pint.Conclusions : Les études antérieures se limitaient à analyser la présence ou non de décharges de rythmes rapides pour différencier PLEDs ictaux et interictaux [2]. Cette étude permet de mieux les caractériser afin d’améliorer la prise en charge diagnostique et thérapeutique des patients sur les données EEG

Short-term risk of recurrence after a first unprovoked seizure

Résumé publié dans Revue Neurologique 174(S1):S18, April 2018National audienceIntroduction : The rate and predictive factors of short-term recurrences are not known. There are a lot of literatures illustrating the risk of recurrence especially in mid-long-term risk. SFN suggests a consultation with a neurologist at the delay of one month to avoid misdiagnosis.Objectives : First objective: to evaluate the risk of recurrence after a first unprovoked seizure at one month. Secondary objective: The associative risk factors of recurrence at 1 month and the recurrence risk at 3 months.Methods : This is a prospective observational study based on a consecutive series of 140 adult patients admitted in ED for a first unprovoked seizure during one year. All the included patients were followed in a specialized consultation at 1 month. The collected data was exhaustive including: demographic criteria, clinical examination, recurrence at 1 and 3 months, EEG, imaging, precipitating factors, type of seizure and prescribed treatment.Résultats : Among the 140 patients diagnosed as first unprovoked seizure by the ED, only 80 patients have their diagnosis confirmed by the specialist at the consultation performed at 1 month. Nine patients had recurrence before the specialized consultation at one month (11%). We were able to define specific valid risk factors of short-term recurrence (less than 1 month): focal seizure (P = 0.015), abnormal EEG in the first 48 hours as focal slowness (P = 0. 058) and imaging abnormalities (P = 0.19).Discussion : Our study is the first project addressing the question of the short term recurrence risk of seizure after a first unprovoked event. Our results for the risk of recurrence at 3 months are compatible with most of literature. This emphasizes the importance of a specialized consultation to verify the appropriate diagnosis. The ED should be devoted only in the differential diagnosis workup.Conclusion : The risk of early recurrence at one month after an unprovoked seizure is estimated at 11%. Most of the patients came in the ED does not had any recurrence seizure in the first month. The risk factors are: EEG, type of seizure and imaging. The delay of 1 month is safe

A detailed model of the hippocampal formation for the generation of sharp-wave ripples and theta-nested gamma oscillations

International audienceThe hippocampus can exhibit different oscillatory rhythms within the sleep-wake cycle, each of them being involved in cognitive processes. For example, theta-nested gamma oscillations, consisting of the coupling of theta (4-12Hz) and gamma (40-100Hz) rhythms, are produced during wakefulness and are associated with spatial navigation and working memory tasks, whereas Sharp-Wave-Ripple (SWR) complexes, consisting of fast (140-200Hz) oscillatory events occurring during low frequency waves (<0.5Hz), are produced during slow-wave sleep and play an importantrole in memory consolidation. Models exist to reproduce and explain the generation of each of these rhythms individually, but to the best of our knowledge, there is at the moment no model capable of generating both rhythms and switch between them.The transitions between these rhythms suggest a change in the functional connectivity of the hippocampus. Some authors ([1], [2], see also [3]) propose that this phenomenon may be due to a neuromudulator, Acetylcholine (Ach), whose concentration is higher during wakefulness than sleep. But though we understand the influence of Ach on individual cells for different receptor types and locations ([4]), its quantitative effects on the whole hippocampal network remain unclear.In this context, we have built a computational model of the hippocampal formation that exhibits characteristic rhythms of wakefulness and slow-wave sleep, considering the varying concentration of Ach. In order to simulate the complete hippocampal formation, our model uses point neural models (single-compartment) but having realistic dynamics (conductance-based Hodgkin-Huxley neurons). Among these neurons, some have one of the membrane channel's conductance directly linked to the level of Ach (CAN, see [5]). The microscopic anatomy of the neurons was approximated by a dipole, while the macroscopic anatomy of the hippocampal structure was reproduced by positioning and connecting the neurons in an anatomically realistic manner. Based on the model proposed in [1], the network's functional connectivity was also changed between wakefulness and slow-wave sleep. Moreover, the stimulation entry of the network was derived from real sEEG measurements recorded during wake/sleep in the prefrontal cortex (projecting on the entorhinal cortex). In order to compare our results with in vivo signals from thehuman hippocampus, we also simulated the signals recorded by a realistic macroscopic sEEG electrode placed within the network.Our main finding is that such a model can indeed reproduce both theta-nested gamma oscillations and SWR complexes in humans by changing the level of Ach, with but little influence of the input stimulus. The network connectivity seems to determine the high frequency component of the rhythms, whereas individual neurons channel conductance seem to determine its low frequency component.1. Hasselmo ME: ​ Neuromodulation: acetylcholine and memory consolidation.​ ​ Trends Cogn Sci ​ 1999, 3(9)​ :351-359.2. Platt B, Riedel G: ​ The cholinergic system, EEG and sleep​ . ​ Behav Brain Res ​ 2011, ​ 221(2)​ :499-504.3. Tiesinga PH, Fellous J-M, Jos JV, Sejnowski TJ:​ Computational model of carbachol-induced delta, theta, and gamma oscillations in the hippocampus.​ ​ Hippocampus ​ 2011, ​ 11(3​ ):251-274.4. Drever BD, Riedel G, Platt B: ​ The cholinergic system and hippocampal plasticity.​ ​ Behav Brain Res ​ 2011, 221(2)​ :505-514.5. Giovannini F, Knauer B, Yoshida M, Buhry L: ​ The can-in network: A biologically inspired model for self-sustained theta oscillations and memory maintenance in the hippocampus.​ ​ Hippocampus ​ 2017, 27(4)​ :450–463