ГОРМОНАЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНЫХ ЖЕНЩИН С ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ: РОЛЬ ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ И НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К ДИАБЕТУ

85 females were studied, 35 females had new onset of diabetes (DM2) and in 50 women DM2 was associated with recently diagnosed cancer (C+DM2). Group C+DM2 was characterized by higher levels of body mass index, insulinemia, estradiolemia, interleukin 6 in serum, and glyoxalase I activity in mononuclears. At the same time  patients in C+DM2 group who had familial predisposition to DM2 were characterized by lower body mass index, body fat content, waist circumference, insulinemia, serum interleukin 6, viscosity of erythrocyte membranes and percent of comets in mononuclears in comparison with patients without familial predisposition to DM2. These trends were mostly opposite to the data of subgroups comparison (with or without relatives with DM2) in females with DM2 without cancer. The conclusion is made that the hereditary load with DM2 is differently realized in diabetics with higher or lower predisposition to cancer that deserves further study. В исследовании участвовали 85 женщин, у 35 из которых имел место впервые диагностированный сахарный диабет 2-го типа (СД2), а у других 50 помимо диабета недавно было зарегистрировано также злокачественное новообразование (ЗН+СД2), главным образом, в гормонозависимых тканях. Группе с сочетанием рака и нарушением углеводного обмена были свойственны более высокие значения массы тела, инсулинемии, эстрадиолемии, концентрации интерлейкина 6 в сыворотке и активности глиоксалазы I в мононуклеарах крови, а также тенденция к повышению окружности талии и большей величине прогностического диабетического балльного индекса. В то же время, у пациенток из группы ЗН+СД2, в случае, если у них имелись родственники, страдающие сахарным диабетом 2-го типа, была отмечена тенденция к более низким значениям индекса массы тела, общего и висцерального жира, окружности талии, инсулинемии, гликированного гемоглобина и интерлейкина 6 в сыворотке крови, вязкости эритроцитарных мембран, процента комет в мононуклеарах и к более высокой активности глиоксалазы I в последних по сравнению с больными с неотягощенной наследственностью по сахарному диабету. Эти данные по своей направленности были в основном противоположны результатам, полученным при сравнении аналогичных подгрупп больных сахарным диабетом 2-го типа без онкологического заболевания. Сделан вывод о том, что наличие наследственной отягощенности по сахарному диабету 2-го типа различным образом реализуется в популяции диабетиков с большей или меньшей предрасположенностью к развитию злокачественных опухолей, механизмы которой, в т.ч. имеющие генетическую природу, нуждаются в дальнейшем изучении.

Genotoxic factors associated with the development of receptor-negative breast cancer: potential role of the phenomenon of switching of estrogen effects

Aim: About 30–40% of breast cancers lack steroid receptors (ER and/or PR) at diagnosis that worsen prognosis and limit the usage of hormone therapy. The aim of this paper has been to study the role of DNA-damaging factors as the potential modifiers of the receptor-negative tumors incidence. Materials and Methods: The investigation consisted of two principal parts. In one of them ER and PR content was measured in breast cancer samples from 2284 primary patients (350 of them — current or previous smokers). In separately studied subgroup of 1010 patients 95 suffered with diabetes mellitus type II. Results: As it was shown, smokers and diabetics carry more frequently (p < 0.05) tumors with phenotypes ER+PR- and PR- only in the group of women with conserved menstrual cycle that is in case of relatively higher estrogenic stimulation. In another part of the investigation immunohistochemical study of DNA damage marker — 8-hydroxy-2-deoxyguanosine (8-OH-dG) in 16 R(-) and 18 R(+) breast cancer specimens demonstrated more frequent positive staining in the former group of samples (p = 0.05). Besides, as it was revealed in breast cancer cell line MCF-7 the combination of estradiol with aryl hydrocarbonic receptors agonist beta-naphtoflavone induced pronounced genotoxic damage (by 8-OH-dG content) in association with the loss of ER. Conclusion: Thus, pro-genotoxic status (smoking, diabetes) and direct signs of genotoxic injury, in accordance with regularities of the phenomenon of switching of estrogen effects. can be reckoned among the factors promoting the development of receptor-negative breast cancer.Цель исследования: примерно в 30–40% случаев рака молочной железы (РМЖ) рецепторы стероидных гормонов (ЭР и/или ПР) не выявлены, что оказывает неблагоприятное влияние на прогноз заболевания и ограничивает применение гормонотерапии. Задачей настоящей работы было изучение роли факторов, ассоциированных с повреждением ДНК, как потенциальных модификаторов частоты возникновения рецепторнегативных новообразований. Материалы и методы: исследование состояло из двух основных частей. У 2284 первичных больных РМЖ (350 из них — курящие или курившие ранее) содержание ЭР и ПР в опухолевой ткани определяли рецепторным методом. В отдельно проанализированной подгруппе из 1010 больных у 95 пациенток диагностировали сахарный диабет ІІ типа. Результаты: установлено, что в отличие от пациенток в постменопаузальный период с сохраненной менструальной функцией (то есть в условиях более высокой эстрогенной стимуляции) отмечается достоверное преобладание опухолей фенотипа ЭР + ПР — у курящих по сравнению с некурящими (t = 2,18, p < 0,05), а также у больных сахарным диабетом по сравнению с больными без него (t = 2,01, p = 0,05). Кроме того, в репродуктивный период у больных сахарным диабетом доля ПР(-)-опухолей достоверно превосходила таковую у пациенток без него (t = 2,17, p < 0,05). Во второй части исследования с помощью иммуногис- тохимического метода изучено содержание показателя повреждения ДНК 8-гидрокси-2-дезоксигуанозина (8-OH-dG) в 16 рецепторнегативных и 18 рецепторпозитивных опухолях молочной железы. Выявлено, что в первой группе позитивное окрашивание наблюдали в 81,3 ± 9,8%, а во второй — в 50,0 ± 11,7% случаев, p = 0,05. Помимо этого, результаты экспе- римента на клеточной линии МСF-7 рака молочной железы свидетельствуют, что при комбинации эстрадиола с агонистом арилгидрокарбоновых рецепторов бета-нафтофлавоном значительное усиление генотоксического повреждения (по данным определения 8-ОН-dG) отмечается уже к 60 мин эксперимента, когда выявляют и снижение концентрации ЭР. Выводы: прегенотоксический статус (курение, сахарный диабет), равно как и признаки прямого генотоксического повреждения, в соответствии с представлениями о феномене переключения эстрогенного эффекта могут быть причислены к факторам, способствующим развитию рецепторнегативного РМЖ