Changes in stem cell regulation and epithelial organisation during carcinogenesis and disease progression in gynaecological malignancies

Gynaecological malignancies represent a heterogeneous group of neoplasms with vastly different aetiology, risk factors, molecular drivers, and disease outcomes. From HPV-driven cervical cancer where early screening and molecular diagnostics efficiently reduced the number of advanced-stage diagnosis, prevalent and relatively well-treated endometrial cancers, to highly aggressive and mostly lethal high-grade serous ovarian cancer, malignancies of the female genital tract have unique presentations and distinct cell biology features. Recent discoveries of stem cell regulatory mechanisms, development of organoid cultures, and NGS analysis have provided valuable insights into the basic biology of these cancers that could help advance new-targeted therapeutic approaches. This review revisits new findings on stemness and differentiation, considering main challenges and open questions. We focus on the role of stem cell niche and tumour microenvironment in early and metastatic stages of the disease progression and highlight the potential of patient-derived organoid models to study key events in tumour evolution, the appearance of resistance mechanisms, and as screening tools to enable personalisation of drug treatments

Age-dependent differences in borderline ovarian tumours (BOT) regarding clinical characteristics and outcome: results from a sub-analysis of the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie (AGO) ROBOT study.

Approximately one-third of all borderline ovarian tumours (BOT) are diagnosed in patients with child-bearing potential. Detailed information regarding their specific characteristics and prognostic factors is limited.Clinical parameters of BOT patients treated between 1998 and 2008 in 24 German centres were retrospectively investigated. Central pathology review and prospective follow-up were carried out. Patients =40 years were analysed separately and then compared regarding clinico-pathological variables and prognosis.A total of 950 BOT patients with a median age of 49.1 (14.1-91.5) years were analysed [280 patients =40 years (70.5%)]. Fertility-preserving surgery was carried out in 53.2% (149 of 280) of patients =40 years, higher FIGO stage and incomplete staging was associated with impaired PFS.Despite favourable survival, young BOT patients with child-bearing potential are at higher risk for disease recurrence. However, relapses usually remain BOT in the preserved ovaries as opposed to older patients being at higher risk for malignant transformation in peritoneal or distant localisation. Therefore, fertility-sparing approach can be justified for younger patients after thorough consultation

Gemeinsame Empfehlungen zur Gesamtleistungsrechnung als Baustein zur Vereinfachung der Vertragsgestaltung

The objective of clinical trials is to transfer findings gained from basic research to patients and to result in innovative treatment approaches. Along with basic research, results from clinical trials thus represent a core area of medical advances. As a location for clinical trials, Germany is currently well-positioned and internationally competitive. This is evident in its position as No. 2 in Europe and No. 3 worldwide - behind the US and UK - in clinical trials of pharmaceuticals . Maintaining and further improving this favorable positioning as a location for clinical trials is in the mutual interest of all parties involved in the field of clinical research, patients, trial sites and sponsors of clinical trials.For patients, clinical trials offer opportunities to gain early access to innovative therapy options. In addition to the scientific interest from medical faculties, clinical research is thereby an important aspect for university clinics in Germany as they fulfill their medical care mandate. Their involvement in clinical trials gives physicians the ability to gather experience with new treatment approaches at an early stage and to pass this know-how on to their patients. A location's clinical research is thus an important competitive factor in terms of international comparison as well. Industry likewise benefits from the favorable research infrastructure in Germany, which provides rapid patient recruitment and outstanding quality of results obtained and can thus contribute to the early approval of new drugs. From the perspective of the authors, it is therefore essential that Germany continues to remain competitive as a location for conducting clinical trials, precisely because the number of clinical trials is decreasing overall. Companies themselves are in international competition internally and externally, which often creates a certain pressure on trial preparation and thus on the start of a clinical trial. To ensure that a clinical trial can begin early, it is essential that contracts related to the trial are concluded quickly and simply, including remuneration for participants and full, transparent and comprehensible coverage of content for the business relationship. The swift agreement of key contractual and budgetary aspects is therefore in the interest of everyone involved.Against this backdrop, the German Association of Medical Faculties (MFT), the German Association of Academic Medical Centers (VUD), the Coordination Center for Clinical Studies (KKS-Netzwerk) and the German Association of Research-Based Pharmaceutical Companies (vfa) have held joint discussions regarding an important aspect of the contract negotiations - the cost consideration of clinical trials.As a result of these talks, these organizations have developed and published joint "Recommendations for the preparation of a total services calculation for remuneration related to the conduct of a clinical trial in a trial center" , . The parties concerned share the conviction that, against the backdrops described, it would be helpful if the potential contract partners had access to recommendations that offer examples of constantly recurring cost positions in order to more precisely determine remuneration related to the conduct of a clinical trial.This article explains how the "Recommendations for the preparation of a total services calculation for remuneration related to the conduct of a clinical trial in a trial center" , were developed and provides an overview of their content.Klinische Prüfungen haben zum Ziel, die in der Grundlagenforschung gewonnenen Erkenntnisse auf den Patienten zu übertragen und innovative Behandlungsansätze zu schaffen. Neben der Grundlagenforschung bilden die Ergebnisse klinischer Prüfungen damit einen Kernbereich medizinischen Fortschritts. Derzeit ist Deutschland als Standort für die Durchführung klinischer Prüfungen gut aufgestellt und international wettbewerbsfähig. Dies zeigt sich an seiner Position als Nummer 2 in Europa und Nummer 2 weltweit - hinter den USA bzw. UK - bei klinischen Prüfungen von Arzneimitteln . Diese gute Positionierung des Studienstandortes zu erhalten und weiter zu verbessern, liegt im gemeinsamen Interesse aller Beteiligten im Bereich der klinischen Forschung, der Patienten, der Studienzentren und der Sponsoren klinischer Prüfungen.Für Patienten bieten klinische Prüfungen die Möglichkeiten, frühzeitig Zugang zu innovativen Therapiemöglichkeiten zu erhalten. Neben dem wissenschaftlichen Interesse der medizinischen Fakultäten ist die klinische Forschung damit für die Universitätskliniken in Deutschland ein wichtiger Aspekt bei der Wahrnehmung ihres Auftrags der Krankenversorgung. Die Einbindung in klinische Prüfungen gibt den Ärzten frühzeitig die Möglichkeit, Erfahrungen mit neuen Behandlungsansätzen zu sammeln und an die Patienten weitergeben zu können. Klinische Forschung an einem Standort ist damit ein wichtiger Wettbewerbsfaktor auch im internationalen Vergleich. Die Industrie profitiert auf der anderen Seite von der guten Forschungsinfrastruktur in Deutschland, da diese einen schnellen Patienteneinschluss und eine sehr hohe Qualität der gewonnenen Ergebnisse gewährleisten und damit zu einer frühzeitigen Zulassung eines neuen Arzneimittels beiträgt. Aus Sicht der Verfasser ist es daher wichtig, dass der Standort Deutschland bei der Durchführung klinischer Prüfungen auch zukünftig wettbewerbsfähig bleibt, gerade weil die Zahlen klinischer Prüfungen insgesamt zurückgehen. Die Unternehmen stehen ihrerseits im internationalen Wettbewerb, so dass die Vorbereitung der Studiendurchführung und damit der Start einer klinischen Prüfung häufig einem gewissen zeitlichen Druck unterliegen. Um eine klinische Prüfung frühzeitig beginnen zu können, ist es unerlässlich, Studienverträge inklusive der darin enthaltenden Vergütung zwischen den Beteiligten schnell und einfach, dabei aber inhaltlich umfassend, transparent und nachvollziehbar in der Leistungsbeziehung abzuschließen. Die zügige Einigung der wesentlichen vertraglichen sowie budgetären Aspekte liegt damit im Interesse aller Beteiligten.Vor diesem Hintergrund haben der Medizinische Fakultätentag (MFT), der Verband der Universitätsklinika Deutschlands (VUD), die Koordinierungszentren für Klinische Studien (KKS-Netzwerk) und der Verband forschender Arzneimittelhersteller (vfa) gemeinsam einen wichtigen Aspekt im Hinblick auf die Vertragsverhandlungen diskutiert - die Kostenbetrachtung klinischer Prüfungen.Als Ergebnis dieser Diskussionen haben diese Organisationen "Gemeinsame Empfehlungen zur Erstellung einer Gesamtleistungsrechnung der Vergütung bei der Durchführung einer klinischen Prüfung in einem Prüfzentrum" erarbeitet und veröffentlicht , . Die Beteiligten sind gemeinsam der Überzeugung, dass es vor dem beschriebenen Hintergrund hilfreich erscheint, wenn die potentiellen Vertragspartner in ihren jeweiligen Verhandlungen über Empfehlungen verfügen, die stetig wiederkehrende Kostenpositionen zur näheren Bestimmung der Vergütung im Rahmen der Durchführung einer klinischen Prüfung beispielhaft benennen.Dieser Artikel erörtert die Hintergründe der "Gemeinsamen Empfehlungen zur Erstellung einer Gesamtleistungsrechnung der Vergütung bei der Durchführung einer klinischen Prüfung in einem Prüfzentrum" , und ermöglicht einen Überblick über deren Inhalt

Podoplanin increases migration and angiogenesis in malignant glioma.

Expression of podoplanin in glial brain tumors is grade dependent. While serving as a marker for tumor progression and modulating invasion in various neoplasms, little is known about podoplanin function in gliomas. Therefore we stably transfected two human glioma cell lines (U373MG and U87MG) with expression plasmids encoding podoplanin. The efficacy of transfection was confirmed by FACS analysis, PCR and immunocytochemistry. Cells were then sorted for highly podoplanin expressing cells (U373P(high)/U87P(high)). Transfection did not influence the production of pro-angiogenic factors including VEGF, VEGF-C and D. Also, expression of VEGF receptors (VEGFR) remained unchanged except for U87P(high), where a VEGFR3 expression was induced. U373P(high) showed significantly reduced proliferation as compared to mock transfected group. By contrast, podoplanin significantly increased migration and invasion into collagen matrix. Furthermore, conditioned media from P(high) glioma cells strongly induced tube formation on matrigel. In conclusion, podoplanin increased migration of tumor cells and enhanced tube formation activity in endothelial cells independent from VEGF. Thus, podoplanin expression may be an important step in tumor progression