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Synthèse en phase solide de dérivés d'arginine (inhibiteurs de NO synthases selon une approche d'ancrage par la chaîne latérale et peptide cyclique avec un pont guanidine)
Le travail présenté dans ce manuscrit se divise en deux parties. La première partie concerne le développement d'inhibiteurs dipeptidiques et pseudo-dipeptidiques de NO Synthases, les enzymes qui catalysent la biosynthèse du monoxyde d'azote (NO). Trois isoformes ont été identifiées. Deux sont constitutives (NOS endothéliale et NOS neuronale) et une est inductible (iNOS). Une surproduction du NO par la iNOS est impliquée dans plusieurs pathologies telles que le choc septique, l'arthrite. Son inhibition représente donc un intérêt thérapeutique. Il convient cependant d'être sélectif de cette isoforme pour ne pas interférer avec les fonctions essentielles de eNOS et nNOS. les composés sont constitué d'un analogue du substrat tel que Thiocitrulline, S-alkyl-Isothiocitrullines, et N-alkyl-Arginines auquel est ajouté par un lien peptidique ou non (hétérocycles) un résidu susceptible de se lier dans le canal d'accès du substrat, région moins conservée et susceptible de fournir des interaction spécifiques. La synthèse de ces composés a été réalisée sur support solide et a bénéficié d'une méthode développée au laboratoire pour préparer des dérivés d'arginine par une méthode d'ancrage par la chaîne latérale et particulièrement intéressante pour une approche par chimie combinatoire. La préparation de différentes séries hétérocycliques originales a notamment été mise au point. Les différents composés préparés ont été testés sur les trois isoformes de NOS La deuxième partie expose un nouveau mode de cyclisation peptidique par formation de pont guanidine que l'on peut diversement substitué. En plus de la contrainte apportée à la chaîne peptidique, ceci peut aussi réduire la mobilité de la chaîne latérale d'une arginine. Deux séries de cyclopeptides ont été préparés : des cyclopeptides basés sur le motif RGD impliqué dans la liaison aux intégrines et des analogues. L'étude de ces analogues par RMN pour les premiers, par évaluation de leur activité biologique sur les récepteurs opioïdes et pour les seconds, semble montrer une influence de la substitution du pont sur la conformation et l'activité de ces peptidesThis manuscript is divided into two parts. The first part is about the development of dipeptidic and pseudo-dipeptidic of NO Synthase (NOS) inhibitors, NOS catalyze the biosynthesis of nitric oxide (NO). Three isoforms have been identified. Two are constitutive (endothelial NOS and neuronal NOS) and one is inducible (iNOS). Overproduction of NO by iNOS is involved in several pathologies such as septic shock, arthritis. Thus, its inhibition should be of high therapeutical interest. However, it is necessary to be selective of this enzyme to not interfer with essential functions of eNOS and nNOS. The compounds were constituted of one substrate analogue such as Thiocitrulline, S-alkyl-Isothiocitrullines, and N-alkyl-Arginines to which linked by a peptide bond or not (heterocycles) to a residue able to bind into the substrate acces channel, a less conserved region where selective interactions could be established. The synthesis of these compounds was accomplished on solid support and benefited from a method developed in the laboratory to prepare arginine derivatives by a side chain anchoring approach and particularly interesting for an approach by combinatory chemistry. All compounds were tested on the three NOS isoforms. The second part displays a new mode of peptide cyclization with a guanidine bridge that can be diversely substituted. In addition to the global constraint afforded to backbone by cyclization, it would also limit the mobility of the arginine side-chain. Two series were cyclopeptides that contain the RGD motif, important for binding to integrins and enkephalin analogues. The study of these analogues, by NMR for the first, by evaluation of their biological activity on and opioid receptors for the later, suggests that the diverse bridge substitution could modulate the conformation and activity of the peptidesMONTPELLIER-BU Sciences (341722106) / SudocSudocFranceF
Cyclic Enkephalins with a Diversely Substituted Guanidine Bridge or a Thiourea Bridge: Synthesis, Biological and Structural Evaluations
Two series of 22 and 15 atom cyclic enkephalins incorporating a diversely substituted guanidine bridge have been prepared to assess the potential effect of the bridge substitutions on their opioid activity profile. The most notable results were obtained with the shortest cyclic analogues, which showed a significant variation of their binding affinity toward mu and delta opioid receptors in relation to bridge substitution. NMR studies were performed to rationalize these data. Some small analogues were found to exist as at least one major and one minor stable forms, which could be separated by chromatography. In particular, the compounds 13 and 14 with a cyclic substituent were separated in three isomers and the basis of this multiplicity was explored by 2D NMR spectroscopy. All compounds were agonists with slight selectivity for the mu opioid receptor. Compounds 7a (thiourea bridge) and 10a (N-Me-guanidine bridge) showed nanomolar affinity toward mu receptor, the latter being the more selective for this receptor (40-fold)