MicroRNA regulation of the guidance cue receptor DCC and susceptibility to depression: A translational study

The netrin-1 guidance cue receptor, DCC (deleted in colorectal cancer), directs growing axons towards appropriate targets and controls the adolescent maturation of the prefrontal cortex (PFC) circuitry. Variations in the expression of DCC are associated with psychopathologies involving PFC dysfunction, including depression. Indeed, upregulation of DCC messenger RNA (mRNA) is observed in the PFC of depressed individuals who died by suicide in comparison to psychiatrically healthy control subjects. Currently, however, there is a lack of information about the mechanisms controlling DCC gene expression in the brain and about how environmental risk and protective factors modulate these processes. MicroRNAs are small RNAs that control mRNA stability and translation and are emerging as important molecular links between environmental events, gene expression and psychopathology. My doctoral thesis is aimed at assessing whether microRNAs regulate DCC gene expression, and determining whether variations in the PFC levels of DCC confer vulnerability to depression. To this end, I conducted parallel studies using: human post-mortem brain tissue, mouse models of stress-induced depression-like behaviors, blood samples, and viral-mediated gene transfer techniques. Here, I demonstrate for the first time that the microRNA, miR-218, represses the expression of the DCC gene. I present compelling evidence that reduced levels of miR-218, but increased levels of DCC mRNA, in PFC neurons are a consistent trait of: (a) clinically depressed humans, and (b) adult mice that are susceptible to chronic social defeat stress (CSDS), a validated mouse model of depression. Indeed, upregulation of Dcc in pyramidal PFC neurons causes vulnerability to CSDS in adult mice, whereas overexpression of miR-218 promotes resilience. MiR-218 appears to regulate the expression of Dcc across the life span: While PFC levels of miR-218 increase from early adolescence to adulthood, Dcc mRNA levels decreases. Importantly, miR-218 and Dcc levels in the PFC correlate negatively during postnatal life. Finally, I report that stress-induced variations in PFC levels of miR-218 can be readily detected in blood and circulating levels of miR-218 correlate with CSDS-induced depression-like behaviors in adult mice. Most notably, circulating levels of miR-218 during adolescence predicts adult susceptibility to CSDS. My results reveal for the first time an important role of miR-218 in controlling the expression of the DCC gene and point at miR-218 is a potential clinical biomarker of depression. Collectively, my results open a new field of investigation regarding cellular and molecular mechanisms by which miR-218 and DCC receptors mediate susceptibility and/or resilience to depression across the lifespan.Les récepteurs aux nétrines-1, DCC (Deleted in Colorectal Cancer), guident la croissance axonale vers les cibles appropriées et contrôlent la maturation du câblage du cortex préfrontal (CPF) chez l’adolescent. Les variations de l’expression du gène DCC sont associées aux pathologies liées au cortex préfrontal (CPF), incluant la dépression. En effet, on observe une surrégulation de l’ARN messager (ARNm) de DCC dans le CPF d’individus dépressifs décédés par suicide comparé à des sujets-contrôles sains d’un point de vue psychiatrique. Cependant, on manque encore d’information sur les mécanismes contrôlant l’expression du gène DCC dans le cerveau ainsi que sur le risque environnemental et les facteurs de protection de ces processus. Les microARNs sont de petits ARNs qui contrôlent la stabilité de l’ARNm et leur traduction et apparaissent comme étant des molécules ayant un lien entre les événements environnementaux, l’expression du gène et la psychopathologie. Ma thèse de doctorat vise à évaluer le contrôle des microARNs sur l’expression du gène DCC et à déterminer si les variations de l’expression de DCC dans le CPF confèrent une vulnérabilité à la dépression. À cette fin, j’ai conduit une étude en utilisant du tissu de cerveau humain post-mortem, des modèles murins ayant un comportement associé à la dépression, des échantillons de sang et des techniques de transfert de gènes par médiateur viral. Ici je démontre pour la première fois que le microARN, miR-218 réprime l’expression du gène DCC. De plus, je présente des indices convaincants montrant que des niveaux réduits de miR-218 ainsi que des niveaux élevés d’ARNm DCC dans les neurones du CPF se retrouvent : (a) des humains cliniquement dépressifs, et (b) des souris adultes qui sont sensibles au stress de défaite sociale chronique (SDSC), un modèle murin de dépression. En effet, la surrégulation de DCC dans les neurones pyramidaux du CPF entraîne une vulnérabilité au SDSC chez les souris adultes, alors que la surexpression de miR-218 confère une résilience. De plus, miR-218 apparaît comme étant un régulateur de l’expression de DCC tout au long de la vie puisque les niveaux de miR-218 dans le CPF augmentent depuis tôt dans l’adolescence jusqu’à l’âge adulte alors que l’expression de l’ARNm de DCC dans le CPF décroît. Les niveaux de miR-218 et de DCC dans le CPF entrent en corrélation négative après la naissance. Finalement, je rapporte que les variations de stress modifient les niveaux de miR-218 du CPF et que les niveaux de miR-218 qui peuvent être détectés dans le sang pendant l’adolescence prédisent une vulnérabilité au SDSC à l’âge adulte. Mes résultats démontrent pour la première fois que miR-218 joue un rôle important dans le contrôle de l’expression du gène DCC. J’ai mis en évidences des indices convaincants qui présentent miR-218 comme étant un biomarqueur clinique potentiel de la dépression. En conclusion, mes résultats ouvrent un nouveau champ d’investigation au regard des mécanismes cellulaires et moléculaires par lesquels miR-218 et DCC servent de médiateur à la vulnérabilité et/ou à la résilience à la dépression au cours de la vie

Comunicación de la Ciencia

"La pandemia generada por la expansión global del virus SARS CoV-2 (COVID-19) desde el mes de marzo de 2020, ha puesto de manifiesto la necesidad de fortalecer las estrategias de comunicación de la ciencia con el fin de ciudadanizar los procesos de construcción del discurso científico y democratizar las discusiones sociales y políticas que de él derivan. En este sentido, la comunicación de la ciencia se ha convertido en un factor determinante de las conductas sociales frente a la pandemia y en un componente sustantivo para la definición de las políticas públicas que los Estados nacionales han instrumentado para la contención de los efectos catastróficos de la pandemia en los sectores económico, educativo, político, social y cultural.

Sex-Specific Role for the Long Non-coding RNA LINC00473 in Depression

Depression is a common disorder that affects women at twice the rate of men. Here we report that long non-coding RNAs (lncRNAs), a recently discovered class of regulatory transcripts, represent about one-third of the differentially expressed genes in the brains of depressed humans, and display complex region- and sex-specific patterns of regulation. We identified the primate-specific, neuronal-enriched gene, LINC00473, as downregulated in prefrontal cortex (PFC) of depressed females but not males. Using viral-mediated gene transfer to express LINC00473 in adult mouse PFC neurons, we mirrored the human sex-specific phenotype by inducing stress resilience solely in female mice. This sex-specific phenotype was accompanied by changes in synaptic function and gene expression selectively in female mice and, along with studies of human neuron-like cells in culture, implicates LINC00473 as a CREB effector. Together, our studies identify LINC00473 as a female-specific driver of stress resilience that is aberrant in female depression