Rutas de transducción celular mediadas por ERK en próstata normal y patológica

El cáncer de próstata es uno de los cánceres más comunes en la población masculina. El antígeno protático específico (PSA) ha sido el marcador tumoral más utilizado. El PSA no es específico de la enfermedad a pesar de ser considerado un marcador tumoral efectivo y órgano-específico. En la búsqueda de un marcador bioquímico más específico, los estudios se dirigen a explorar factores que potencialmente participen en la señalización celular y que puedan convertirse en una herramienta útil en el diagnóstico temprano del cáncer de próstata o su recurrencia.En este trabajo se estudia la expresión de las proteínas que forman parte de vías implicadas en los procesos de homeostasis, apoptosis e inflamación en próstatas normales y patológicas. Por inmunohistoquímica se ha evaluado la expresión de las proteínas y citoquinas de interés. Se determinó su asociación con clínico-patológicas y su importancia en el pronóstico de la progresión bioquímica en el cáncer de próstata. Las citoquinas pro-inflamatorias (IL-1a, TNF-a e IL-6) y anti-inflamatorias (EGF y TGF-B) activan importantes rutas de transducción de supervivencia celular. Como podría ser la activación de NF-kB p50, p-ATF-2, p-Elk-1, AP-1 que parecen estar estrechamente relacionados con la malignidad. Algunos miembros de la familia como MAPKs (ERK-1, ERK-2, p-ERK y p38), MAPKKs (MEK-1, p-MEK y MEK-6) y MAPKKK (Raf-1) se encuentran sobreexpresados en los tumores prostáticos lo cual nos sugiere que podrían estar involucrados en la patología prostática.En las células cancerosas prostáticas los cambios de expresión de IL-1a, p38, TGF-B y PI3K podrían asociarse con pronóstico adverso y ser útiles como marcadores pronósticos independientes y complementarios para recurrencia bioquímica tras prostatectomía radical.En esta investigación se estudió el efecto de EGF y TGF-B en las poblaciones celulares LNCaP y PC3. EGF contribuye a la aparición de células resistente a castración a pesar de los bajos niveles de andrógenos circulantes debido a las terapias de privación de andrógenos. Además, podrían estar asociados con la malignidad. EGF podría actuar de manera similar a los andrógenos en las células de cáncer de próstata, actuando sobre la fase G0/G1. Confirmamos que TGF-B tiene un efecto proliferativo en las líneas células LNCaP y PC-3. Este efecto es inhibido por p38 MAPK en las células LNCaP no así en las PC3. p38 MAPK podría ser un buen inhibidor de proliferación celular y debería tenerse en cuenta en el diseño de un posible tratamiento frente al cáncer de próstata

Prognostic value of inhibitors of apoptosis proteins (IAPs) and caspases in prostate cancer: caspase-3 forms and XIAP predict biochemical progression after radical prostatectomy

Background: The expression status of apoptotic regulators, such as caspases and inhibitors of apoptosis proteins (IAPs), could reflect the aggressiveness of tumors and, therefore, could be useful as prognostic markers. We explored the associations between tumor expression of caspases and IAPs and clinicopathological features of prostate cancer – clinical and pathological T stage, Gleason score, preoperative serum PSA levels, perineural invasion, lymph node involvement, surgical margin status and overall survival – and evaluated its capability to predict biochemical progression after radical prostatectomy. Methods: Protein expression of caspases (procaspase-8, cleaved caspase-8, procaspase-3, cleaved caspase-3, caspase-7 and procaspase-9) and IAPs (cIAP1/2, cIAP2, NAIP, Survivin and XIAP) was analyzed by immunohistochemistry in radical prostatectomy samples from 84 prostate cancer patients. Spearman’s test, Kaplan-Meier curves, and univariate and multivariate Cox proportional hazard regression analysis were performed. Results: cIAP1/2, cIAP2, Survivin, procaspase-8, cleaved caspase-8, procaspase-3 and caspase-7 expression correlated with at least one clinicopathological feature of the disease. Patients negative for XIAP, procaspase-3 or cleaved caspase-3 had a significantly worse prognosis. Of note, XIAP, procaspase-3 and cleaved caspase-3 were predictors of biochemical progression independent of Gleason score and pathological T stage. Conclusions: Our results indicate that alterations in the expression of IAPs and caspases contribute to the malignant behavior of prostate tumors and suggest that tumor expression of XIAP, procaspase-3 and cleaved caspase-3 may help to identify prostate cancer patients at risk of progression