Expression profiling of snoRNAs in normal hematopoiesis and AML

Key Points A subset of snoRNAs is expressed in a developmental- and lineage-specific manner during human hematopoiesis. Neither host gene expression nor alternative splicing accounted for the observed differential expression of snoRNAs in a subset of AML.</jats:p

Computational identification of the normal and perturbed genetic networks involved in myeloid differentiation and acute promyelocytic leukemia

A dissection of the genetic networks and circuitries is described for two form of leukaemia. Integrating transcription factor binding and gene expression profiling, networks are revealed that underly this important human disease

Stormfloder - en kunskapsöversikt av metoder för att identifiera och kvantifiera extrema havsvattenstånd

Stormfloder är tillfälligt förhöjda vattennivåer orsakade av meteorologiska fenomen som kan ge upphov till översvämningar utmed kusten. När havsnivån stiger till följd av klimatförändringarna och befolkningen utmed kusten ökar, leder det till en ökad översvämningsrisk. Risk kan beskrivas som en kombination av sannolikhet och konsekvens. För att kunna bestämma var som är säkert att bygga och hur befintlig bebyggelse kan skyddas behövs kunskap om hur höga vattenstånd som kan uppstå, hur stora vågorna kan bli och hur länge en storm varar. Vanligtvis utgår man från en sannolikhetsnivå, till exempel att ett område kan tillåtas att översvämmas i genomsnitt vart hundrade år, och bestämmer sedan vilken vattennivå det motsvarar genom extremvärdesanalys av tillgängliga mätdata. För att göra en så säker förutsägelse som möjligt behövs en lång tidserie (i förhållande till den beräknade frekvensen). Det är även viktigt att veta om observationerna är representativa även för framtida förhållanden. Vid stadsplanering och dimensionering av kustskydd är planeringshorisonten i storleksordningen 25 – 200 år, och känsliga byggnader, till exempel vattenverk, kärnkraftverk, och sjukhus dimensioneras för långa återkomsttider, i storleksordningen 200 – 10 000 år. I dagsläget är det svårt att med rimlig säkerhet bedöma konsekvenserna av så ovanliga händelser och hur de kommer att utvecklas i framtiden. Problemet är att mätserierna av stormfloder ofta är för korta för att göra en robust analys. I den här rapporten undersöks hur analyser av stormfloder kan förbättras genom att ta hänsyn till händelser som inträffade innan vattenståndsmätningarna började samt hur de påverkas av klimatvariationer och klimatförändringar.Genom en internationell litteraturstudie undersöks vilka metoder som kan användas för att utöka dataserierna genom att studera historiska dokument, geologiska undersökningar, samt hydrodynamisk modellering. Vidare studeras hur olika statistiska modeller kan användas för att inkludera dessa faktorer i extremvärdesanalys. En fördjupad studie görs av utvalda länder runt Nordsjön och Östersjön (Danmark, England, Schleswig-Holstein och Nederländerna). Analysen visar på stora skillnader, både mellan de studerade länderna och i jämförelse med Sverige, avseende dimensionerande händelser, metoder för extremvärdesanalys, samt hur historiska stormfloder beaktas i riskanalyser.Om översvämningsrisker underskattas, föreligger risk för stora materiella skador och i värsta fall människors liv och hälsa. Om översvämningsrisker å andra sidan överskattas innebär det en suboptimal markanvändning i kustnära områden och att översvämningsskydd överdimensioneras med negativa samhällsekonomiska och miljömässiga effekter till följd. För att möjliggöra en hållbar utveckling av kustnära områden är därför korrekta bedömningar av översvämningsrisken en nyckelfaktor. Metoderna som presenteras i den här studien kan appliceras på Sveriges kuster för öka kunskapsunderlaget om stormfloder och möjliggöra mer robusta riskanalyser och dimensioneringsunderlag för kustskydd

Expression and function of PML-RARA in the hematopoietic progenitor cells of Ctsg-PML-RARA mice

Because PML-RARA-induced acute promyelocytic leukemia (APL) is a morphologically differentiated leukemia, many groups have speculated about whether its leukemic cell of origin is a committed myeloid precursor (e.g. a promyelocyte) versus an hematopoietic stem/progenitor cell (HSPC). We originally targeted PML-RARA expression with CTSG regulatory elements, based on the early observation that this gene was maximally expressed in cells with promyelocyte morphology. Here, we show that both Ctsg, and PML-RARA targeted to the Ctsg locus (in Ctsg-PML-RARA mice), are expressed in the purified KLS cells of these mice (KLS = Kit(+)Lin(-)Sca(+), which are highly enriched for HSPCs), and this expression results in biological effects in multi-lineage competitive repopulation assays. Further, we demonstrate the transcriptional consequences of PML-RARA expression in Ctsg-PML-RARA mice in early myeloid development in other myeloid progenitor compartments [common myeloid progenitors (CMPs) and granulocyte/monocyte progenitors (GMPs)], which have a distinct gene expression signature compared to wild-type (WT) mice. Although PML-RARA is indeed expressed at high levels in the promyelocytes of Ctsg-PML-RARA mice and alters the transcriptional signature of these cells, it does not induce their self-renewal. In sum, these results demonstrate that in the Ctsg-PML-RARA mouse model of APL, PML-RARA is expressed in and affects the function of multipotent progenitor cells. Finally, since PML/Pml is normally expressed in the HSPCs of both humans and mice, and since some human APL samples contain TCR rearrangements and express T lineage genes, we suggest that the very early hematopoietic expression of PML-RARA in this mouse model may closely mimic the physiologic expression pattern of PML-RARA in human APL patients

Somatic Dnmt3a inactivation leads to slow, canonical DNA methylation loss in murine hematopoietic cells

Mutations in the gene encoding DNA methyltransferase 3A

Visualizing tumor evolution with the fishplot package for R

BACKGROUND: Massively-parallel sequencing at depth is now enabling tumor heterogeneity and evolution to be characterized in unprecedented detail. Tracking these changes in clonal architecture often provides insight into therapeutic response and resistance. In complex cases involving multiple timepoints, standard visualizations, such as scatterplots, can be difficult to interpret. Current data visualization methods are also typically manual and laborious, and often only approximate subclonal fractions. RESULTS: We have developed an R package that accurately and intuitively displays changes in clonal structure over time. It requires simple input data and produces illustrative and easy-to-interpret graphs suitable for diagnosis, presentation, and publication. CONCLUSIONS: The simplicity, power, and flexibility of this tool make it valuable for visualizing tumor evolution, and it has potential utility in both research and clinical settings. The fishplot package is available at https://github.com/chrisamiller/fishplot. ELECTRONIC SUPPLEMENTARY MATERIAL: The online version of this article (doi:10.1186/s12864-016-3195-z) contains supplementary material, which is available to authorized users

Persistent molecular disease in adult patients with AML evaluated with whole-exome and targeted error-corrected DNA sequencing

PURPOSE: Persistent molecular disease (PMD) after induction chemotherapy predicts relapse in AML. In this study, we used whole-exome sequencing (WES) and targeted error-corrected sequencing to assess the frequency and mutational patterns of PMD in 30 patients with AML. MATERIALS AND METHODS: The study cohort included 30 patients with adult AML younger than 65 years who were uniformly treated with standard induction chemotherapy. Tumor/normal WES was performed for all patients at presentation. PMD analysis was evaluated in bone marrow samples obtained during clinicopathologic remission using repeat WES and analysis of patient-specific mutations and error-corrected sequencing of 40 recurrently mutated AML genes (MyeloSeq). RESULTS: WES for patient-specific mutations detected PMD in 63% of patients (19/30) using a minimum variant allele fraction (VAF) of 2.5%. In comparison, MyeloSeq identified persistent mutations above 0.1% VAF in 77% of patients (23/30). PMD was usually present at relatively high levels (\u3e2.5% VAFs), such that WES and MyeloSeq agreed for 73% of patients despite differences in detection limits. Mutations in CONCLUSION: PMD and clonal hematopoiesis are both common in patients with AML in first remission. These findings demonstrate the importance of baseline testing for accurate interpretation of mutation-based tumor monitoring assays for patients with AML and highlight the need for clinical trials to determine whether these complex mutation patterns correlate with clinical outcomes in AML