Purinergic Signaling and Cochlear Injury-Targeting the Immune System?

Hearing impairment is the most common sensory deficit, affecting more than 400 million people worldwide. Sensorineural hearing losses currently lack any specific or efficient pharmacotherapy largely due to the insufficient knowledge of the pathomechanism. Purinergic signaling plays a substantial role in cochlear (patho)physiology. P2 (ionotropic P2X and the metabotropic P2Y) as well as adenosine receptors expressed on cochlear sensory and non-sensory cells are involved mostly in protective mechanisms of the cochlea. They are implicated in the sensitivity adjustment of the receptor cells by a K+ shunt and can attenuate the cochlear amplification by modifying cochlear micromechanics. Cochlear blood flow is also regulated by purines. Here, we propose to comprehend this field with the purine-immune interactions in the cochlea. The role of harmful immune mechanisms in sensorineural hearing losses has been emerging in the horizon of cochlear pathologies. In addition to decreasing hearing sensitivity and increasing cochlear blood supply, influencing the immune system can be the additional avenue for pharmacological targeting of purinergic signaling in the cochlea. Elucidating this complexity of purinergic effects on cochlear functions is necessary and it can result in development of new therapeutic approaches in hearing disabilities, especially in the noise-induced ones

Preszinaptikus moduláció megfigyelése 2-foton képalkotással = 2-photon imaging of presynaptic modulation

A pályázat első évében a megvalósítás érdekében elsősorban olyan munkák elvégzése történt meg, amelyek a legoptimálisabb kísérleti felállás módozatait keresték, de természetesen elkezdtük az axonális Ca2+ dinamika preszinapikus modulációjának vizsgálatát is. Elsőnek a már korábban a témavezető által behatóan vizsgált jelenség, a dendrit tüskék motilitásának farmakológiai modulálását vizsgáltuk. Ezzel a farmakonok adásának, a fluorescens gerjesztés beállítása történt meg a dendritekben. Majd a dendritikus Ca2+ dinamika farmakológiai befolyásolását vizsgáltuk meg részletesebben piramissejtekben és interneuronokban. A technikai nehézségek miatt (vékony nyúlványok töltődése igen lassú, viszont a kísérleti időablakunk viszonylag rövid) kisebb elemszámot tudtunk csak összegyűjteni az axonok esetében. Ennek a megoldásán jelenleg is dolgozunk. Az axon varikozitásokból történő mérések nem tartoznak a legegyszerűbb 2-foton mikroszkópos kísérletek közé, az ebből születő eredmények nemzetközi szinten is újdonságnak számítanak. A biztosan mérhető posztszinaptikus hatás vizsgálata azért is fontos, mert a technikai újdonságot jelentő 2-foton mikroszkópiának folyamatosan új ismereteket kell szolgáltatnia, hogy jelentős befektetés kutatási szempontból sikeresnek bizonyuljon. | In the first year of the OTKA support we made the setup and fine-tuning of experimental design to optimally image structure and function. First, we studied the pharmacological modulation of dendritic spine motility. Next we investigated the calcium dynamics of dendrites and spines of pyramidal neurons and interneurons. Because of the technical difficulties, we could reach only smaller sample size for the imaging of axonal varicosities (dye loading in fine process). The safe and reliable measurement of postsynaptic effects in spines and dendrites is extremely important as the 2-photon studies, representing a technical breakthrough for the neuroscience, must provide new information to be a beneficial and reasonable investment

Use of r(+)-n-propargyl-1-aminoindan to treat or prevent hearing loss

A method of treating or inhibiting hearing loss in a mammalian subject, comprising administering to the subject an amount of R(+)-N-propargyl-1-aminoindan or pharmaceutically acceptable salt thereof effective to treat or inhibit the hearing loss in the subject

A depresszió neurokémiai hátterének vizsgálata = Study of the neurochemical background of depression

Kutatási projektünk elsődleges célja az volt, hogy megpróbáljuk felderíteni a depresszió hatterében álló neurokémiai történéseket. Munkánk során megállapítottuk, hogy a jelenleg használt antidepresszánsok a monoamin szintek befolyásolásán kívül egyéb mechanizmusokkal (a nikotinikus acetilkolin receptorok és az NMDA receptorok, valamint a feszültségfüggő Na+-csatornák gátlásán kesresztül) is módosíthatják a központi idegrendszer működését, mely hatások hozzájárulhatnak az antidepresszáns hatás kifejlődéséhez. Kidolgoztuk az antidepresszánsok egy új osztályának, az aktív antidepresszánsoknak az elméleti alapjait, valamint leírtuk a monoamin transzporterek egy érdekes tulajdonságát, a szerotonin transzporterek heterológ noradrenalin felvételi képességét. Ez a felismerésünk rávilágít az átfedő monoaminerg rendszerek közötti szoros együttműködésre és elősegítheti az szelektív szerotonin reuptake inhibítor vegyületek hatásmechanizmusának jobb megértését. Eredményeink felhasználásával közelebb kerülhetünk a depresszió kialakulához vezető folyamatok tisztázásához, és a potenciális új központi idegrendszeri célpontok azonosítása elősegítheti az eredményesebb kezelési módok kialakítását. | The major aim of our research project was the investigation of the neurochemical background of depression. We found that the currently used antidepressant drugs, beyond the regulation of the monoaminergic neurotransmission, are able to influence the function of the central nervous system through other mechanisms like the inhibition of nicotinic acetylchoine receptors, NMDA receptors and voltage sensitive Na+-channels. These interactions might contribute to the development of the antidepressant effect. We have elaborated the theoretical basis of a new class of antidepressant compounds, the so-called active antidepressants and have described an interesting new feature of the monoamine transporters, the heterologous NA reuptake through the serotonin transporters. This finding sheds light on the close interaction of overlapping monoaminergic systems and might help the better understanding of the mechanism of action of selective serotonin reuptake inhibitors. Our results might help to elucidate the neurochemical background of depression and the identification of novel targets in the central nervous system might lead to the development of novel therapeutic strategies

The tricyclic antidepressant desipramine inhibited the neurotoxic, kainate-induced [Ca] increases in CA1 pyramidal cells in acute hippocampal slices.

Kainate (KA), used for modelling neurodegenerative diseases, evokes excitotoxicity. However, the precise mechanism of KA-evoked [Ca2+]i increase is unexplored, especially in acute brain slice preparations. We used [Ca2+]i imaging and patch clamp electrophysiology to decipher the mechanism of KA-evoked [Ca2+]i rise and its inhibition by the tricyclic antidepressant desipramine (DMI) in CA1 pyramidal cells in rat hippocampal slices and in cultured hippocampal cells. The effect of KA was dose-dependent and relied totally on extracellular Ca2+. The lack of effect of dl-2-amino-5-phosphonopentanoic acid (AP-5) and abolishment of the response by 6-cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione (CNQX) suggested the involvement of non-N-methyl-d-aspartate receptors (non-NMDARs). The predominant role of the Ca2+-impermeable alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionate receptors (AMPARs) in the initiation of the Ca2+ response was supported by the inhibitory effect of the selective AMPAR antagonist GYKI 53655 and the ineffectiveness of 1-naphthyl acetylspermine (NASPM), an inhibitor of the Ca2+-permeable AMPARs. The voltage-gated Ca2+ channels (VGCC), blocked by omega-Conotoxin MVIIC+nifedipine+NiCl2, contributed to the [Ca2+]i rise. VGCCs were also involved, similarly to AMPAR current, in the KA-evoked depolarisation. Inhibition of voltage-gated Na+ channels (VGSCs; tetrodotoxin, TTX) did not affect the depolarisation of pyramidal cells but blocked the depolarisation-evoked action potential bursts and reduced the Ca2+ response. The tricyclic antidepressant DMI inhibited the KA-evoked [Ca2+]i rise in a dose-dependent manner. It directly attenuated the AMPA-/KAR current, but its more potent inhibition on the Ca2+ response supports additional effect on VGCCs, VGSCs and Na+/Ca2+ exchangers. The multitarget action on decisive players of excitotoxicity holds out more promise in clinical therapy of neurodegenerative diseases