MCR XVII. Three Types of MCRs and the Libraries – Their Chemistry of Natural Events and Preparative Chemistry

The one-pot Multicomponent Reactions (MCRs)1 convert more than two different components into their products with at least two new chemical bonds, and the products contain all educts or at least some parts of them. Many chemical reactions have several, but not all, aspects of the MCRs. Three different basic types (I–III) and two subclasses (A and B) of MCRs can take place. Chemistry had started in the nature of our world roughly 4.6 billion years ago, including MCRs of the types I and II, forming libraries of many different products. A little later, the living cells came into existence, and their biochemical MCRs of all three types started. In their various local parts their biochemical products are selectively formed by their enzyme-assisted procedures, but many of their MCRs belong to type III. The preparative chemistry of MCRs started in the middle of the last century, when the first equilibrating but isolateable 3CR products of type IB were formed. The pre-final reactions of type I form compounds, which react further and form their final products irreversibly by MCRs of type II. The type IIA products are usually heterocycles, whereas those of type IIB are generally products of isocyanides. The U-4CR of type IIB was introduced and this led to a new preparative MCR chemistry. Their educts and intermediate products equilibrate (type IA) and undergo irreversible CII → CIV &alpha,-additions of the isocyanides, followed by a variety of rearrangements into their final products (type IIB). In recent years, unions of higher numbers of components were introduced, forming even more diverse types of products. The MCR libraries were proposed in 1961, and since 1995 this chemistry has become an essential part of the chemical research in industrial search for new desirable products. This methodology requires much less work than all previous methods and proceeds many orders of magnitude faster

MCR XVII. Three Types of MCRs and the Libraries – Their Chemistry of Natural Events and Preparative Chemistry

The one-pot Multicomponent Reactions (MCRs)1 convert more than two different components into their products with at least two new chemical bonds, and the products contain all educts or at least some parts of them. Many chemical reactions have several, but not all, aspects of the MCRs. Three different basic types (I–III) and two subclasses (A and B) of MCRs can take place. Chemistry had started in the nature of our world roughly 4.6 billion years ago, including MCRs of the types I and II, forming libraries of many different products. A little later, the living cells came into existence, and their biochemical MCRs of all three types started. In their various local parts their biochemical products are selectively formed by their enzyme-assisted procedures, but many of their MCRs belong to type III. The preparative chemistry of MCRs started in the middle of the last century, when the first equilibrating but isolateable 3CR products of type IB were formed. The pre-final reactions of type I form compounds, which react further and form their final products irreversibly by MCRs of type II. The type IIA products are usually heterocycles, whereas those of type IIB are generally products of isocyanides. The U-4CR of type IIB was introduced and this led to a new preparative MCR chemistry. Their educts and intermediate products equilibrate (type IA) and undergo irreversible CII → CIV &alpha,-additions of the isocyanides, followed by a variety of rearrangements into their final products (type IIB). In recent years, unions of higher numbers of components were introduced, forming even more diverse types of products. The MCR libraries were proposed in 1961, and since 1995 this chemistry has become an essential part of the chemical research in industrial search for new desirable products. This methodology requires much less work than all previous methods and proceeds many orders of magnitude faster

INNODIA Master Protocol for the evaluation of investigational medicinal products in children, adolescents and adults with newly diagnosed type 1 diabetes

Background The INNODIA consortium has established a pan-European infrastructure using validated centres to prospectively evaluate clinical data from individuals with newly diagnosed type 1 diabetes combined with centralised collection of clinical samples to determine rates of decline in beta-cell function and identify novel biomarkers, which could be used for future stratification of phase 2 clinical trials. Methods In this context, we have developed a Master Protocol, based on the “backbone” of the INNODIA natural history study, which we believe could improve the delivery of phase 2 studies exploring the use of single or combinations of Investigational Medicinal Products (IMPs), designed to prevent or reverse declines in beta-cell function in individuals with newly diagnosed type 1 diabetes. Although many IMPs have demonstrated potential efficacy in phase 2 studies, few subsequent phase 3 studies have confirmed these benefits. Currently, phase 2 drug development for this indication is limited by poor evaluation of drug dosage and lack of mechanistic data to understand variable responses to the IMPs. Identification of biomarkers which might permit more robust stratification of participants at baseline has been slow. Discussion The Master Protocol provides (1) standardised assessment of efficacy and safety, (2) comparable collection of mechanistic data, (3) the opportunity to include adaptive designs and the use of shared control groups in the evaluation of combination therapies, and (4) benefits of greater understanding of endpoint variation to ensure more robust sample size calculations and future baseline stratification using existing and novel biomarkers

The initial phase of plant succession in windthrown beech (Fagus sylvatica) forests on base-rich and acidic sites in the Harz mountain foothills of southern Lower Saxony, Germany

In den Jahren 1998-2001 wurden im südwestlichen Harzvorland in windgeworfenen Buchen-Wäldern auf Zechstein und auf Unterem Buntsandstein vegetationsökologische und gehölzkundliche Erhebungen auf Dauerflächen durchgeführt, um die Sukzessionsdynamik und Regeneration dieser Waldökosysteme nach dem lokalen Orkan von 1997 in Abhängigkeit von Standort, ehemaliger Nutzungsgeschichte, aktueller forstlicher (Nicht-)Behandlung und Störungsflächengröße zu studieren. Die untersuchten Bestände lassen sich grob in basenreich-flachgründige (Gips/Dolomit, Rendzina, Carici-Fagetum), basenreich-tiefgründige (Dolomit, Rendzina-Braunerde, Hordelymo-Fagetum) und basenärmere Standorte (Buntsandstein, lössüberdeckte Braun- oder Parabraunerde, Galio odorati-, Luzulo-Fagetum) einteilen. Gemeinsamkeiten zwischen den Varianten ergaben sich hinsichtlich der über die ersten vier Jahre kontinuierlich, aber auf unterschiedlichem Niveau ansteigenden Artenzahlen. Dabei waren basenreiche Standorte artenreicher als basenarme, geräumte artenreicher als belassene sowie flachgründige artenreicher als tiefgründige. Auf den produktiveren Dolomit- bzw. Buntsandstein-Standorten kam zu einer sehr starken Strauchschichtexpansion (Gehölze über 50 cm Wuchshöhe), auf den flachgründigen Gipskarst-Standorten dagegen vorerst nicht. Bei Unterteilung des Arteninventars in ökologisch-funktionale Artengruppen zeigte sich bei qualitativer Betrachtung überall eine große Konstanz der entsprechenden Spektren im Untersuchungszeitraum, bezüglich der Dominanzverhältnisse kam es jedoch standortsabhängig zu teilweise massiven Verschiebungen zugunsten von Pioniervegetation. Die basenreich-flachgründigen Standorte waren durch meist krautige Schlagflur- und Ruderalarten und eine mittelstarke Naturverjüngung (Esche, Berg- und Spitz-Ahorn, Buche) dominiert, die basenreich-tiefgründigen Standorte durch hohe Anteile der alten Waldbodenflora sowie eine sehr starke Naturverjüngung (Esche, Buche) und die basenärmeren Standorte durch ausgedehnte Pionierstrauchfluren (Himbeere, Holunder, Brombeere) bei relativ schwacher Naturverjüngung (v.a. Buche). Pionierbaumarten kamen kaum vor. Insgesamt ließ sich ein Überdauern Laubwald-typischer Arten beobachten (im Zechstein ausgeprägter als im Buntsandstein), was sich in den konstanten oder zunehmenden absoluten Deckungssummen entsprechender Artengruppen zeigte. Offenbar werden sich relativ günstige Standorte mit guter Wasser-, Basen- und Nährstoffversorgung und tiefgründigen Böden (hier: Hordelymo-Fagetum) sehr schnell in Richtung Klimaxgesellschaft entwickeln, während Standorte mit geringerer Basenversorgung (hier: Galio odorati-, Luzulo-Fagetum) dafür etwas länger brauchen werden. Die flachgründigen Gipskarst-Standorte (hier: Carici-Fagetum) nehmen diesbezüglich vermutlich eine Mittelstellung ein. Während auf tiefgründigen Dolomit-Standorten die Waldregeneration weitestgehend unabhängig von der Störungsflächengröße verläuft, wurde auf Buntsandstein mit zunehmender Störungsflächengröße (d.h. abnehmender Überschirmung) Pioniervegetation immer dominanter, sanken die Sämlingszahlen der Laubbaumarten beträchtlich und verlor die Buche Anteile an der Naturverjüngung, ohne jedoch ihre Dominanz einzubüßen. In kleineren Windwurflücken auf Buntsandstein scheint die Waldregeneration hin zur standortstypischen Buchen-Waldgesellschaft unmittelbar gewährleistet, im Flächenwurf wird sie konkurrenzbedingt verzögert. Unterschiede zwischen geräumten und belassenen Flächen ließen sich durch unterschiedlich starke Präferenzen einzelner Arten in einer der beiden Nutzungsvarianten feststellen. Im Buntsandstein gehören hierzu generell Stör- und Verlichtungszeiger (sowohl im belassenen als auch im geräumten Windwurf), im Zechstein betraf dies auf belassenen Flächen v.a. Laubwaldarten, auf geräumten eine Mischung aus verschiedenen Gruppen. Obwohl sich das Arteninventar aufgeklappter Wurzelteller und das ihrer Umgebungsfläche in allen Fällen erstaunlich ähnlich war, fungierten die Wurzelteller besonders auf den produktiveren und Strauchschicht-reichen Dolomit- bzw. Buntsandstein-Standorten als bevorzugter Ausbreitungsort für Pioniersträucher, aber auch für licht- und und stickstoffzeigende Hemikryptophyten sowie für Arten ohne vegetatives Ausbreitungsvermögen. Typische Laubwaldarten, Geophyten und Baumjungwuchs waren dort nur relativ schwach verbreitet. Dagegen verlief auf den flachgründigen, Strauchschicht-armen Gips/Dolomit-Standorten die Vegetationsentwicklung auf Wurzeltellern und ihrer Umgebungsfläche auch quantitativ recht ähnlich und äusserst dynamisch. Standortsunabhängig veränderten sich die anfangs überwiegend vegetationsarmen Wurzelteller floristisch stärker als ihre Umgebungsfläche. Die daraus resultierende Angleichung erfolgt auf flachgründigen Standorten schneller als auf tiefgründig-produktiven. Ebenfalls standortsunabhängig war jeweils ein Drittel des Gesamtarteninventars der Untersuchungsflächen nicht auf Wurzeltellern zu finden. Die im Harzvorland beobachteten Windwurf-Sukzessionsmuster können als zwischenzeitliche und unterschiedlich stark ausgeprägte Überlagerung der alten Waldbodenflora, weniger als zeitliche Abfolge floristisch streng unterscheidbarer Artenkombinationen aufgefasst werden. Dieser Prozess ist hauptsächlich vom Standort, mit zunehmender standörtlicher Ungunst auch von der Störungsflächengröße abhängig und schließt eine teilweise massive Verschiebung in den Dominanzverhältnissen der Arten mit ein. Von einer generellen Ablösung des standortstypischen Buchen-Waldes ist aber weder im Harzvorland noch in vergleichbaren Windwurfgebieten auszugehen.Vegetation development following a local summer storm in 1997 was studied in windthrown beech (Fagus sylvatica) forests on base-rich Zechstein sites (gypsum karst and dolomitic limestone) as well as on acidic Bunter Sandstone in the foothills of the Harz Mountains (southern Lower Saxony) from 1998 through 2001. Plant succession and natural reforestation of these stands are discussed relative to site conditions (base-rich vs. acidic and deep vs. shallow soils), intensity of initial disturbance (unthrown stands, gaps, extensively thrown stands), previous forest management (managed stands vs. natural forests) and current treatment or lack thereof (abandoned windthrown vs. artificially afforested plots). After four years, all extensively windthrown stands were characterised by steadily increasing numbers of species. Base-rich stands showed a higher species diversity than acidic, artificially afforested plots were more diverse than abandoned, and stands on shallow soils contained more species than those on deep. All stands except those on shallow gypsum karst showed a strong expansion of the shrub layer while the field layer stagnated or slightly decreased. The following trisection could be worked out by analysing functional species groups on extensively thrown stands: 1. Base-rich, deep soils on dolomitic limestone (e.g. Hordelymo-Fagetum): dominance of forest floor species and a very individual-rich natural regeneration of the climax trees (mostly Fraxinus excelsior, further more Fagus sylvatica and Acer pseudoplatanus). 2. Base-rich, shallow soils on gypsum karst (e.g. Carici-Fagetum): stands are covered by increasing pioneer vegetation (especially herbs of the Artemisietea and Epilobietea); the population density of the natural regeneration is medium-ranged and includes Fraxinus excelsior, Fagus sylvatica, Acer pseudoplatanus, A. platanoides, Ulmus glabra and Tilia platyphyllos. 3. (More or less) Acidic soils on Bunter Sandstone (e.g. Galio odorati-, Luzulo-Fagetum): pioneer shrubs dominate (mostly Rubus idaeus, further more Sambucus racemosa, S. nigra and Rubus fruticosus agg.); the population density of natural regeneration is relatively low and dominated by Fagus sylvatica. Pioneer trees such as Betula pendula or Salix caprea hardly occured until after four years following the windthrow. Typical Querco-Fagetea species were nowhere outcompeted. Even on gypsum karst and Bunter Sandstone the forest floor species perennate under different types of pioneer vegetation and keep constant or partly increasing absolute coverages. Especially on acidic soils the course of natural vegetation depends upon the severity of disturbance. The larger the disturbed area, the more the pace of natural reforestation toward a climax community is retarded and pioneer vegetation becomes dominant. Beech sapling number and percentual share of the climax species Fagus sylvatica, strongly decrease along a gradient from unthrown stands over gaps to large disturbed areas. In small windthrown gaps, natural regeneration of beech seems to be secure, but in extensively windthrown stands the initially established shrubs outcompete the beech. In opposition to this, natural reforestation on base-rich, deep soils proceeds very rapidly and seems to be independently from the severity of disturbance. Here, natural regeneration of the climax trees and the old forest floor vegetation dominate even under conditions of large scale windthrow. The vegetation development on shallow gypsum karst stands probably represents an intermediate successional pathway. Plant succession on root plates of uprooted trees caused a (especially quantitative) floristic adjustment between these microsites and the surrounding plot which proceeded faster on shallow than on deep soils. On deep (productive) soils root plates were preferred by light indicating species and pioneer vegetation that increased their coverages stronger here than on the surrounding plot. On shallow (less productive) soils a nearly identical development on both subsites could be observed. Although one third of the whole species pool did not occur on root plates, an analysis of functional species groups showed no qualitative differences between these microsites and their surrounding and further more stable spectra within the first four years of succession on both subsites. A site-dependent gradient of natural regeneration from base-rich to acidic conditions can be shown. The more base-rich the substrate, the faster and more independently from severe extrorse disturbance natural reforestation proceeds. Among all investigated stands, beech forests on base-rich, deep soils show the most resilient response to natural disturbance. A complete species-change can´t be confirmed for Central European beech forests growing in their optimal phase. Succession in these forest communities doesn´t involve major species changes but rather temporal changes of dominance of residual species. A replacement of the typical beech forest communities caused by windthtrow can´t be expected - neither in the investigated nor in comparable areas

Plant succession in windthrown beech (Fagus sylvatica) forests on acidic sandstone in the Harz Mountain foothills of southern Lower Saxony, Germany

In den Jahren 1998-2001 wurden im südwestlichen Harzvorland in Windwurfgebieten auf Unterem Buntsandstein vegetationsökologische und gehölzkundliche Erhebungen auf Dauerflächen durchgeführt, um die Sukzessionsdynamik und Regeneration gestörter Buchenwälder (Galio odorati-Fagetum, Luzulo-Fagetum) in Abhängigkeit von ehemaliger Nutzungsgeschichte, aktueller forstlicher (Nicht-) Behandlung und Störungsflächengröße zu studieren. Im vierten Jahr nach dem 1997er Sturm wird das Bild in allen großflächig geworfenen Bestandesteilen durch ausgedehnte Pionierstrauchfluren bestimmt (hauptsächlich Rubus idaeus, ferner auch Sambucus racemosa, S. nigra und Rubus fruticosus agg.), während Pionierbaumarten weitestgehend fehlen. In allen Untersuchungsflächen steigen die Artenzah­len bis zum vierten Jahr nach dem Sturm an. Unter der üppig entwickelten Strauchschicht ist ein Über­dauern laubwaldtypischer Querco-Fagetea-Arten und damit von Frische- und Schattenzeigern zu be­obachten und auch in Zukunft wahrscheinlich. Ruderalfluren (v.a. mit Artemisietea-Arten) stellten nur ein kurzfristiges Zwischenstadium dar. Obwohl sich die Flächen im bisherigen Sukzessionsverlauf angleichen, sind anfangs noch deutliche Unterschiede zwischen dem etwa 30 Jahre ungenutzten Natur­wald Königsbuche und den bewirtschafteten Wäldern ersichtlich. Dies zeigt sich beim Naturwald u.a. in relativ geringen Artenzahlen sowie geringen Abundanzanteilen an Epilobietea-Arten, Sträuchern, Licht- und Stickstoffzeigern. Damit bestätigen sich Erkenntnisse aus Vergleichsuntersuchungen von nicht geworfenen Natur- und Wirtschaftswäldern in der Optimalphase. Im Unterschied zu geräumten Flächen zeichnen sich belassene Flächen u.a. durch eine geringere Artenzahl sowie vergleichsweise hohe Abundanzanteile an Krautigen und Arten mit temporärer bis kurzfristiger Samenbank aus. Die Störungsflächengröße hat ebenfalls einen großen Einfluss auf den Sukzessionsverlauf. Mit zunehmender Ausdehnung der gestörten Fläche und abnehmender Überschirmung steigt die Artenzahl immer stärker an. Gleichzeitig wird eine Veränderung hin zu waldfremden Sukzessionstadien deutlicher. Die Klimax­baumart Buche behält in der Naturverjüngung zwar die Dominanz, verliert mit zunehmender Störungs­flächengröße aber Anteile am Baumartenspektrum und weist stark sinkende Sämlingszahlen auf, ver­mutlich bedingt durch die Konkurrenz der Pionierstrauchfluren. Während in Windwurflücken die Waldregeneration hin zur standortstypischen Buchenwaldgesellschaft unmittelbar gewährleistet ist, wird sie bei Flächenwurf längere Zeit in Anspruch nehmen. Hierin besteht ein wesentlicher Unterschied zu benachbarten Buchen-Windwürfen auf basenreichen Standorten (z.B. Hainholz bei Osterode), wo die Waldregeneration unabhängig von der Störungsflächengröße ohne Pionierstadien sehr schnell vo­ranschreitet. Dies könnte in zukünftigen Waldbaukonzepten für vergleichbare Windwurfsituationen berücksichtigt werden, indem eine Wiederaufforstung nur noch bei entsprechend ungünstigen Verjüngungsvorräten notwendig wird. Es finden sich bisher keine Hinweise auf einen Artenwechsel, wie er z.B. von REMMERT (1985, 1987, 1991) im Mosaik-Zyklus-Konzept postuliert wurde. Eher sollte von einer zwischenzeitlichen Überlagerung der ursprünglichen Vegetation gesprochen werden, die von Standort und Störungsflächengröße abhängig ist und eine teilweise massive Verschiebung in den Domi­nanzverhältnissen der Waldarten mit einschliesst.Following a local summer storm in 1997, plant succession in windthrown beech forest Stands (Galio odorati-Fagetum and Luzulo-Fagetum) on acidic Bunter Sandstone sites in the foothills of the Harz Mountains (southern Lower Saxony) were studied on permanent plots from 1998 through 2001. Vegeta­tion development during natural reforestation of these Stands is discussed relative to intensity of initial disturbance, previous forest management and current treatment or lack thereof. After four years, all extensively windthrown beech stands were characterised by steadily increasing numbers of species and pioneer shrub dominance (mostly Rubus idaeus, further more Sambucus racemosa, S. nigra and Rubus fruticosus agg.). Typical Querco-Fagetea species are not outcompeted, but must perennate under this shrub layer. Most of the investigated parameters such as species numbers, coverage of vegetation layers, character species of phytosociological classes, growth forms, seed bank types, dispersal types and ecolo­gical indicator values show differences between formerly managed forests vs. natural forests, between unthrown stands and gaps vs. extensively thrown areas, and between abandoned windthrown vs. artifi­cially afforested plots. The course of natural vegetation depends upon the severity of disturbance. Beech sapling number and percentual share of the climax species Fagus sylvatica, strongly decrease when small are compared to large disturbed areas. In small windthrown gaps, natural regeneration of beech seems to be secure, but in extensively windthrown stands the initially established shrubs outcompete the beech. Pioneer trees such as Betula pendula do not become significant until after three years or more following the windthrow. Thus, natural reforestation proceeds slowly in large windthrown stands. A complete species-change as postulated in the mosaic cycle concept concerning beech forests (REMMERT 1985, 1987, 1991) could not be confirmed. Instead, a site-dependent gradient from base-rich to acidic conditions seems to exist. The larger the disturbed area, the more the pace of natural reforestation toward a climax community is retarded. Recommendations for achieving a close-to-natural forest mana­gement of windthrown areas are provided for future reference