603 research outputs found

    Pharmacological LRRK2 kinase inhibition induces LRRK2 protein destabilization and proteasomal degradation

    Get PDF
    Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) kinase activity is increased in several pathogenic mutations, including the most common mutation, G2019S, and is known to play a role in Parkinson’s disease (PD) pathobiology. This has stimulated the development of potent, selective LRRK2 kinase inhibitors as one of the most prevailing disease-modifying therapeutic PD strategies. Although several lines of evidence support beneficial effects of LRRK2 kinase inhibitors, many questions need to be answered before clinical applications can be envisaged. Using six different LRRK2 kinase inhibitors, we show that LRRK2 kinase inhibition induces LRRK2 dephosphorylation and can reduce LRRK2 protein levels of overexpressed wild type and G2019S, but not A2016T or K1906M, LRRK2 as well as endogenous LRRK2 in mouse brain, lung and kidney. The inhibitor-induced reduction in LRRK2 levels could be reversed by proteasomal inhibition, but not by lysosomal inhibition, while mRNA levels remained unaffected. In addition, using LRRK2 S910A and S935A phosphorylation mutants, we show that dephosphorylation of these sites is not required for LRRK2 degradation. Increasing our insight in the molecular and cellular consequences of LRRK2 kinase inhibition will be crucial in the further development of LRRK2-based PD therapies

    Automated quantitative gait analysis in animal models of movement disorders

    Get PDF
    <p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Accurate and reproducible behavioral tests in animal models are of major importance in the development and evaluation of new therapies for central nervous system disease. In this study we investigated for the first time gait parameters of rat models for Parkinson's disease (PD), Huntington's disease (HD) and stroke using the Catwalk method, a novel automated gait analysis test. Static and dynamic gait parameters were measured in all animal models, and these data were compared to readouts of established behavioral tests, such as the cylinder test in the PD and stroke rats and the rotarod tests for the HD group.</p> <p>Results</p> <p>Hemiparkinsonian rats were generated by unilateral injection of the neurotoxin 6-hydroxydopamine in the striatum or in the medial forebrain bundle. For Huntington's disease, a transgenic rat model expressing a truncated huntingtin fragment with multiple CAG repeats was used. Thirdly, a stroke model was generated by a photothrombotic induced infarct in the right sensorimotor cortex. We found that multiple gait parameters were significantly altered in all three disease models compared to their respective controls. Behavioural deficits could be efficiently measured using the cylinder test in the PD and stroke animals, and in the case of the PD model, the deficits in gait essentially confirmed results obtained by the cylinder test. However, in the HD model and the stroke model the Catwalk analysis proved more sensitive than the rotarod test and also added new and more detailed information on specific gait parameters.</p> <p>Conclusion</p> <p>The automated quantitative gait analysis test may be a useful tool to study both motor impairment and recovery associated with various neurological motor disorders.</p

    Zijn de Brusselse gemeenten spilziek?

    Get PDF
    De Brusselse gemeenten worden vaak met de vinger gewezen, omdat ze hun financiĂ«n slecht zouden beheren en dringend hervormd zouden moeten worden. Dit artikel tracht de relatieve spilzicht van de Brusselse gemeenten te objectiveren aan de hand van een vergelijkende analyse van de financiĂ«n van de 19 Brusselse gemeenten met die van de gemeenten van de vier andere grote stedelijke clusters van BelgiĂ«: Antwerpen, Charleroi, Gent en Luik. De gevolgde methode maakt het niet mogelijk te beweren dat de diensten van de Brusselse gemeenten niet efficiĂ«nter geleverd zouden kunnen worden. Ze maakt het daarentegen wel duidelijk dat als de Brusselse gemeenten spilziek zouden zijn, ze dat in ieder geval niet meer zijn dan de gemeenten van de andere stedelijke clusters, vooral als men ermee rekening houdt dat de andere gemeenten een deel van hun taken kunnen afschuiven op de provincies of op een groter aantal intercommunales. Uit de vergelijkende analyse blijkt dat er geen lokaal bevoegdheidsgebied is waar grote tekortkomingen worden vastgesteld, tenzij de sector Gezondheid en HygiĂ«ne, die grondiger geanalyseerd moet worden. Daarentegen worden de bestuursproblemen waarmee de Brusselse gemeenten geconfronteerd worden, duidelijk naar voren gebracht.Les communes bruxelloises sont souvent pointĂ©es du doigt comme source de gabegie financiĂšre et comme nĂ©cessitant d’urgentes rĂ©formes. Le prĂ©sent article tente d’objectiver la question du gaspillage relatif des communes bruxelloises en s’appuyant sur un exercice de comparaison des finances des 19 communes bruxelloises avec celles des communes des quatre autres grandes entitĂ©s urbaines belges : Anvers, Charleroi, Gand et LiĂšge. La mĂ©thodologie adoptĂ©e ne permet pas d’affirmer que les services des communes bruxelloises ne pourraient ĂȘtre fournis plus efficacement. Elle nous permet par contre d’affirmer que, dans le cas oĂč les communes bruxelloises seraient dispendieuses, elles ne le seraient en tout cas pas plus que celles des autres entitĂ©s Ă©tudiĂ©es, surtout si l’on tient compte du fait que les autres communes peuvent se dĂ©charger d’une partie de leurs compĂ©tences sur les provinces ou de plus nombreuses intercommunales. L’exercice comparatif ne peut pointer aucun secteur de compĂ©tence locale oĂč des manquements significatifs seraient observĂ©s, mis Ă  part le secteur SantĂ© et HygiĂšne qui mĂ©rite une analyse plus fouillĂ©e. Ce sont au contraire les contraintes de gestion auxquelles sont soumises les communes bruxelloises qui apparaissent clairement.The municipalities of Brussels are often accused of being a source of financial chaos and of requiring urgent reforms. The present article attempts to objectivise the question of relative wasteful spending by the municipalities of Brussels based on a comparison of the finances of the 19 municipalities of Brussels with those of the municipalities of the four other major urban entities in Belgium: Antwerp, Charleroi, Ghent and Liege.Our methodology does not allow us to affirm that the services of the municipalities of Brussels could not be provided more efficiently. It does, however, allow us to affirm that in the case of excessive spending by the municipalities of Brussels, it would not be more than that of the other entities studied, especially if we consider the fact that the other municipalities are able to hand over part of their competences to the provinces or to a higher number of intermunicipal companies.We were not able to identify a local sector of competence with significant shortcomings, apart from the health and hygiene sector which deserves a more in-depth analysis. On the contrary, the management constraints which the municipalities of Brussels are subjected to are what clearly emerged

    DépensiÚres, les communes bruxelloises ?

    Get PDF
    Les communes bruxelloises sont souvent pointĂ©es du doigt comme source de gabegie financiĂšre et comme nĂ©cessitant d’urgentes rĂ©formes. Le prĂ©sent article tente d’objectiver la question du gaspillage relatif des communes bruxelloises en s’appuyant sur un exercice de comparaison des finances des 19 communes bruxelloises avec celles des communes des quatre autres grandes entitĂ©s urbaines belges : Anvers, Charleroi, Gand et LiĂšge. La mĂ©thodologie adoptĂ©e ne permet pas d’affirmer que les services des communes bruxelloises ne pourraient ĂȘtre fournis plus efficacement. Elle nous permet par contre d’affirmer que, dans le cas oĂč les communes bruxelloises seraient dispendieuses, elles ne le seraient en tout cas pas plus que celles des autres entitĂ©s Ă©tudiĂ©es, surtout si l’on tient compte du fait que les autres communes peuvent se dĂ©charger d’une partie de leurs compĂ©tences sur les provinces ou de plus nombreuses intercommunales. L’exercice comparatif ne peut pointer aucun secteur de compĂ©tence locale oĂč des manquements significatifs seraient observĂ©s, mis Ă  part le secteur SantĂ© et HygiĂšne qui mĂ©rite une analyse plus fouillĂ©e. Ce sont au contraire les contraintes de gestion auxquelles sont soumises les communes bruxelloises qui apparaissent clairement.De Brusselse gemeenten worden vaak met de vinger gewezen, omdat ze hun financiĂ«n slecht zouden beheren en dringend hervormd zouden moeten worden. Dit artikel tracht de relatieve spilzicht van de Brusselse gemeenten te objectiveren aan de hand van een vergelijkende analyse van de financiĂ«n van de 19 Brusselse gemeenten met die van de gemeenten van de vier andere grote stedelijke clusters van BelgiĂ«: Antwerpen, Charleroi, Gent en Luik. De gevolgde methode maakt het niet mogelijk te beweren dat de diensten van de Brusselse gemeenten niet efficiĂ«nter geleverd zouden kunnen worden. Ze maakt het daarentegen wel duidelijk dat als de Brusselse gemeenten spilziek zouden zijn, ze dat in ieder geval niet meer zijn dan de gemeenten van de andere stedelijke clusters, vooral als men ermee rekening houdt dat de andere gemeenten een deel van hun taken kunnen afschuiven op de provincies of op een groter aantal intercommunales. Uit de vergelijkende analyse blijkt dat er geen lokaal bevoegdheidsgebied is waar grote tekortkomingen worden vastgesteld, tenzij de sector Gezondheid en HygiĂ«ne, die grondiger geanalyseerd moet worden. Daarentegen worden de bestuursproblemen waarmee de Brusselse gemeenten geconfronteerd worden, duidelijk naar voren gebracht.The municipalities of Brussels are often accused of being a source of financial chaos and of requiring urgent reforms. The present article attempts to objectivise the question of relative wasteful spending by the municipalities of Brussels based on a comparison of the finances of the 19 municipalities of Brussels with those of the municipalities of the four other major urban entities in Belgium: Antwerp, Charleroi, Ghent and Liege.Our methodology does not allow us to affirm that the services of the municipalities of Brussels could not be provided more efficiently. It does, however, allow us to affirm that in the case of excessive spending by the municipalities of Brussels, it would not be more than that of the other entities studied, especially if we consider the fact that the other municipalities are able to hand over part of their competences to the provinces or to a higher number of intermunicipal companies.We were not able to identify a local sector of competence with significant shortcomings, apart from the health and hygiene sector which deserves a more in-depth analysis. On the contrary, the management constraints which the municipalities of Brussels are subjected to are what clearly emerged

    Are the municipalities of Brussels guilty of wasteful spending?

    Get PDF
    The municipalities of Brussels are often accused of being a source of financial chaos and of requiring urgent reforms. The present article attempts to objectivise the question of relative wasteful spending by the municipalities of Brussels based on a comparison of the finances of the 19 municipalities of Brussels with those of the municipalities of the four other major urban entities in Belgium: Antwerp, Charleroi, Ghent and Liege.Our methodology does not allow us to affirm that the services of the municipalities of Brussels could not be provided more efficiently. It does, however, allow us to affirm that in the case of excessive spending by the municipalities of Brussels, it would not be more than that of the other entities studied, especially if we consider the fact that the other municipalities are able to hand over part of their competences to the provinces or to a higher number of intermunicipal companies.We were not able to identify a local sector of competence with significant shortcomings, apart from the health and hygiene sector which deserves a more in-depth analysis. On the contrary, the management constraints which the municipalities of Brussels are subjected to are what clearly emerged.Les communes bruxelloises sont souvent pointĂ©es du doigt comme source de gabegie financiĂšre et comme nĂ©cessitant d’urgentes rĂ©formes. Le prĂ©sent article tente d’objectiver la question du gaspillage relatif des communes bruxelloises en s’appuyant sur un exercice de comparaison des finances des 19 communes bruxelloises avec celles des communes des quatre autres grandes entitĂ©s urbaines belges : Anvers, Charleroi, Gand et LiĂšge. La mĂ©thodologie adoptĂ©e ne permet pas d’affirmer que les services des communes bruxelloises ne pourraient ĂȘtre fournis plus efficacement. Elle nous permet par contre d’affirmer que, dans le cas oĂč les communes bruxelloises seraient dispendieuses, elles ne le seraient en tout cas pas plus que celles des autres entitĂ©s Ă©tudiĂ©es, surtout si l’on tient compte du fait que les autres communes peuvent se dĂ©charger d’une partie de leurs compĂ©tences sur les provinces ou de plus nombreuses intercommunales. L’exercice comparatif ne peut pointer aucun secteur de compĂ©tence locale oĂč des manquements significatifs seraient observĂ©s, mis Ă  part le secteur SantĂ© et HygiĂšne qui mĂ©rite une analyse plus fouillĂ©e. Ce sont au contraire les contraintes de gestion auxquelles sont soumises les communes bruxelloises qui apparaissent clairement.De Brusselse gemeenten worden vaak met de vinger gewezen, omdat ze hun financiĂ«n slecht zouden beheren en dringend hervormd zouden moeten worden. Dit artikel tracht de relatieve spilzicht van de Brusselse gemeenten te objectiveren aan de hand van een vergelijkende analyse van de financiĂ«n van de 19 Brusselse gemeenten met die van de gemeenten van de vier andere grote stedelijke clusters van BelgiĂ«: Antwerpen, Charleroi, Gent en Luik. De gevolgde methode maakt het niet mogelijk te beweren dat de diensten van de Brusselse gemeenten niet efficiĂ«nter geleverd zouden kunnen worden. Ze maakt het daarentegen wel duidelijk dat als de Brusselse gemeenten spilziek zouden zijn, ze dat in ieder geval niet meer zijn dan de gemeenten van de andere stedelijke clusters, vooral als men ermee rekening houdt dat de andere gemeenten een deel van hun taken kunnen afschuiven op de provincies of op een groter aantal intercommunales. Uit de vergelijkende analyse blijkt dat er geen lokaal bevoegdheidsgebied is waar grote tekortkomingen worden vastgesteld, tenzij de sector Gezondheid en HygiĂ«ne, die grondiger geanalyseerd moet worden. Daarentegen worden de bestuursproblemen waarmee de Brusselse gemeenten geconfronteerd worden, duidelijk naar voren gebracht
    • 

    corecore