Mécanismes du maintien de l'hyper-réactivité noradrénergique et sérotoninergique induite par l'exposition répétée à l'amphétamine

Le modèle de sensibilisation comportementale permet d'étudier les changements neuronaux induits par les drogues. Chez les rongeurs, l'activité locomotrice augmente au fur et à mesure des injections et se maintient à long terme. En parallèle à cette sensibilisation, on observe une sensibilisation neurochimique des transmissions noradrénergique (NA) et sérotoninergique (5-HT) jusqu'à un mois après la dernière injection. Cette sensibilisation neurochimique, qui se traduit par des libérations de NA et de 5-HT potentialisées mesurées au niveau du cortex préfrontal, est commune à toutes les drogues et fortement corrélée à la sensibilisation comportementale. Le but de ce travail était d'identifier les mécanismes qui maintiennent à long terme cette hyper-réactivité. Nous avons tout d'abord montré que la réponse locomotrice potentialisée à l'amphétamine se maintient durant le premier mois de sevrage, et décroit de 60% entre 2 et 4 mois. Toutefois les souris restent plus vulnérables à la drogue et ce, même après de longs sevrages. Nous avons également démontré que l'hyper-réactivité des systèmes se maintient à long terme notamment grâce à une désensibilisation fonctionnelle persistante des récepteurs ?2A- adrénergiques et 5-HT1A, responsables du rétrocontrôle inhibiteur des transmissions NA et 5-HT. On observe une diminution de l'expression des protéines G?i couplées à ces récepteurs, dans le locus coeruleus et dans le raphé dorsal, respectivement. La même altération des rétrocontrôles ayant été mesurée chez les animaux sensibilisés au MDMA, les résultats suggèrent que les récepteurs ?2A-adrénergiques et 5-HT1A pourraient être des cibles indirectes des psychostimulants.The behavioral sensitization model allows the study of the neuronal changes induced by drugs of abuse. In rodents, the locomotor activity increases progressively with the injections of drug, and stays long-lastingly potentiated. Concurrent with this sensitization, a neurochemical sensitization of noradrenergic and serotonergic transmissions is developed until one month after the last injection. This sensitization, quantified through potentiated noradrenergic and serotonergic releases in the prefrontal cortex, was shown to be common to almost all drugs of abuse and highly correlated to behavioral sensitization. The aim of this study was to identify the mechanisms sustaining this hyper-reactivity. We first showed that the potentiated response persists after the first month of withdrawal, and decreases to 40% of the response after 2 to 4 months of withdrawal. However, all mice remain more vulnerable to the drug, even after long (4 months) withdrawals. We also showed that the systems? hyper-reactivity is sustained in the long term by a functional and persistent desensitization of the ?2A-adrenergic and 5-HT1A receptors, responsible for the inhibitory feed-back of noradrenergic and serotonergic transmissions. We observed a decreased expression of G?i proteins coupled receptors in the locus coeruleus and the dorsal raphe.The same feed-back dysfunctions were found in animals sensitized to MDMA, which suggests that ?2A-adrenergic and 5-HT1A receptors are indirect targets of psychostimulant drugsPARIS-JUSSIEU-Bib.électronique (751059901) / SudocSudocFranceF

Les coulisses du cerveau: L'inconscient aux commandes

International audienceL'inconscient est omniprésent et son rôle, ou plutôt ses innombrables rôles, en font un acteur essentie

ROLE DE LA TRANSMISSION ALPHA1-ADRENERGIQUE DANS LES EFFETS COMPORTEMENTAUX DES PSYCHOSTIMULANTS ET DES OPIACES

LES PSYCHOSTIMULANTS ET LES OPIACES EXERCENT CERTAINS DE LEURS EFFETS COMPORTEMENTAUX EN STIMULANT LA TRANSMISSION DOPAMINERGIQUE MESOLIMBIQUE. DES ETUDES MENEES AU LABORATOIRE ONT MONTRE L'EXISTENCE D'UN COUPLAGE ENTRE LA TRANSMISSION DOPAMINERGIQUE MESOLIMBIQUE ET LA TRANSMISSION ALPHA1-ADRENERGIQUE CORTICALE. PAR L'UTILISATION D'UN ANTAGONISTE ALPHA1-ADRENERGIQUE (LA PRAZOSINE) CHEZ LE RAT, NOUS AVONS MONTRE QUE LA TRANSMISSION ALPHA1-ADRENERGIQUE INTERVIENT DANS LES EFFETS LOCOMOTEURS AIGUS DES PSYCHOSTIMULANTS, DES INHIBITEURS SPECIFIQUES DE LA RECAPTURE DE DOPAMINE (GBR 12909, GBR 12783) ET DES OPIACES. CETTE TRANSMISSION INTERVIENT AUSSI DANS L'INDUCTION ET L'EXPRESSION DE LA SENSIBILISATION COMPORTEMENTALE AU STRESS, A L'AMPHETAMINE ET A LA COCAINE ET DANS L'EXPRESSION DE LA SENSIBILISATION A LA MORPHINE. L'INJECTION LOCALE DE PRAZOSINE DANS LE CORTEX PREFRONTAL OU L'AIRE TEGMENTALE VENTRALE, A PERMIS DE DETERMINER LES SITES 1-ADRENERGIQUES DONT LA STIMULATION EST NECESSAIRE A L'OBTENTION DES EFFETS AIGUS DES PSYCHOSTIMULANTS ET DES OPIACES OU DES EFFETS CHRONIQUES DE L'AMPHETAMINE, RESPECTIVEMENT. L'ETUDE DE SOURIS DEPOURVUES DE RECEPTEURS ALPHA1 B-ADRENERGIQUES A PERMIS DE CARACTERISER LE SOUS-TYPE DE RECEPTEUR RESPONSABLE DES EFFETS OBSERVES CHEZ LE RAT. CES SOURIS, DONT LA TRANSMISSION DOPAMINERGIQUE ET LA REACTIVITE LOCOMOTRICE A LA SCOPOLAMINE SONT IDENTIQUES A CELLES DES SOURIS SAUVAGES, ONT PERDU L'ESSENTIEL DE LEUR REACTIVITE LOCOMOTRICE A LA D-AMPHETAMINE, COCAINE ET MORPHINE, NON SEULEMENT LORS DE TRAITEMENTS AIGUS MAIS AUSSI A LA SUITE DE TRAITEMENTS CHRONIQUES. EN OUTRE, CES SOURIS NE SONT PLUS SENSIBLES AUX EFFETS APPETITIFS DE LA COCAINE ET DE LA MORPHINE DANS DES TESTS DE PREFERENCE ORALE OU DE PREFERENCE DE PLACE. NOUS PROPOSONS QUE LES RECEPTEURS ALPHA1 B-ADRENERGIQUES, ET PAR CONSEQUENT LES NEURONES NORADRENERGIQUES, REPRESENTENT UNE ETAPE ESSENTIELLE DANS LA TRANSMISSION DES MESSAGES LIES A L'EFFET DES SUBSTANCES TOXICOMANOGENES.PARIS-BIUSJ-Thèses (751052125) / SudocCentre Technique Livre Ens. Sup. (774682301) / SudocPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF

Motivation et Pulsion (confrontation des points de vue neurobiologique et psychanalytique)

L objet de ma thèse est de confronter la théorie des pulsions de Freud aux connaissances biologiques et neuroscientifiques concernant la motivation. J'ai procédé dans un premier temps à un examen détaillé des notions sous-jacentes à la théorie des pulsions que sont la douleur, le plaisir et les principes psychiques. Ces conceptions freudiennes reposent sur des présupposés biologiques énoncés à la fin du 19e siècle. Je les ai confrontés à nos connaissances neurobiologiques contemporaines afin de vérifier si elles conservent leur pertinence ou au contraire sont invalidées. Dans un deuxième temps, j'ai comparé le concept de pulsion aux autres modèles de la motivation, béhavioriste ou cognitiviste. J'ai également évalué sa compatibilité avec les données de la neurobiologie sur les systèmes de récompense et d'aversion. Mon objectif fut ensuite de vérifier si les concepts de pulsions de mort et pulsions de vie présentent des analogies avec les mécanismes moléculaires de l'apoptose et de la neurogenèse, les processus de mort et de vie cellulaire. Mes résultats infirment cette hypothèse. Dans un troisième temps, j'ai étudié les effets physiologiques et psychologiques de stress répétés, et leurs liens avec le développement de certaines psychopathologies. De nombreux praticiens recourent encore au concept de pulsion de mort pour expliquer certaines manifestations cliniques. Les neurosciences peuvent nous fournir d'autres modèles. Afin de préciser l'un d'eux, j'ai montré dans quelle mesure, certains contextes comme le stress influencent l'expression de l'apoptose et de la neurogenèse, et favorisent ensuite le développement de psychopathologies (dépression, tentatives de suicide)PARIS-BIUSJ-Biologie recherche (751052107) / SudocSudocFranceF

Effets de l'administration répétée de drogues d'abus sur la réactivité des neurones noradrénergiques et sérotoninergiques

Les études menées au laboratoire avaient mis en évidence que les effets des drogues d abus passaient non seulement par le système dopaminergique mais aussi par les neurones noradrénergiques et sérotoninergiques via la mise en jeu des récepteurs alpha1b-adrénergiques et 5HT2A. En effet, la stimulation de ces deux récepteurs est nécessaire à l obtention des effets à long terme des drogues d abus. Mon travail a consisté à étudier ces altérations en utilisant la technique de microdialyse chez la souris vigile. J ai montré que l'exposition répétée à des drogues aussi variées que les psychostimulants, les opiacés ou l alcool mène à une augmentation de la réactivité des neurones noradrénergiques et sérotoninergiques. En outre, nous avons montré que cette hyper-réactivité, mesurée dans le cortex frontal, n apparaît qu avec les psychotropes provoquant une pharmacodépendance et est due à la dissociation des régulations réciproques entre les neurones noradrénergiques et sérotoninergiquesPARIS-BIUSJ-Thèses (751052125) / SudocPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF

Modifications à long terme des systèmes noradrénergique et sérotoninergique dans la sensibilisation comportementale induite par l'éthanol et l'amphétamine

Notre équipe étudie les modifications neurobiologiques induites par les drogues d abus en s appuyant sur le modèle de la sensibilisation comportementale. Celui-ci correspond à l augmentation de l activité locomotrice chez le rongeur à la suite d injections répétées de la même dose de drogue. Nous avons montré que, pour toutes les classes de drogues, ce phénomène s accompagne d une sensibilisation des systèmes sérotoninergique et noradrénergique. Au cours de ma thèse, j ai approfondi, dans un premier temps, les mécanismes par lesquels l éthanol sensibilise le système noradrénergique. Nos études ont montré que le système opioïde est indispensable au développement de cette sensibilisation. En effet, le blocage des récepteurs -opioïdes par le naltrexone, avant les injections d éthanol, empêche le développement de la sensibilisation comportementale. De plus, chez les souris n exprimant plus ces récepteurs, les injections répétées d éthanol n induisent plus de sensibilisation comportementale ni de sensibilisation du système noradrénergique. Dans une deuxième partie, nous avons cherché à comprendre comment la sensibilisation noradrénergique et sérotoninergique induite par l amphétamine peut se maintenir plusieurs mois. L utilisation de techniques d électrophysiologie et de micro-dialyse in-vivo nous ont permis de montrer que les rétro-contrôles inhibiteurs noradrénergique et sérotoninergique, respectivement composés des auto-récepteurs a2A-adrénergiques et 5-HT1A, sont altérés chez les souris et les rats sensibilisés à l amphétamine après un mois de sevrage. Cette désensibilisation est corrélée à une diminution de l expression des protéines Gai auxquelles ils sont couplés.Our team studies the neurobiological changes induced by drugs of abuse through the behavioral sensitization model. This model is characterised, in rodents, by a progressively enhanced locomotor response to repeated exposures to drugs of abuse. We have previously shown that the behavioral sensitization to main classes of drugs of abuse (psychostimulants, opiates, alcohol or tobacco) observed in C57Bl/6J mice was underlined by a noradrenergic and a serotonergic neuronal sensitization. In my thesis, I first detail the pathway followed by ethanol to induce a noradrenergic neuronal sensitization. Our data have shown that the -opioid system is essential to induce this phenomenon. Actually, the blockade by naltrexone of -opioid receptors before ethanol injections prevents the development of ethanol behavioral sensitization. Moreover, -opioid receptors knock-out mice did not exhibit behavioral nor noradrenergic sensitization to ethanol although they were still responsive to sensitization induced by amphetamine. Secondly, we studied how the noradrenergic and serotonergic sensitization induced by amphetamine could persist after many months withdrawal. Electrophysiological recordings as well as micro-dialysis experiments showed that noradrenergic and serotonergic inhibitor feedbacks, composed by a2A-adrenergic and 5-HT1A auto-receptors respectively, were persistently impaired in rats and mice sensitized to amphetamine. This desensitization was correlated with a decreased expression of Gai proteins coupled to these receptors.PARIS-BIUSJ-Biologie recherche (751052107) / SudocSudocFranceF

Les 100 mots du rêve

International audienc

Implication des systèmes monoaminergiques dans les réponses comportementales induites par la nicotine et les stimulants dopaminergiques

PARIS-BIUSJ-Thèses (751052125) / SudocPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF

Rôle des interactions monoaminergiques dans la libération de dopamine et les réponses comportementales induites par les psychostimulants et les opiacés

PARIS-BIUSJ-Thèses (751052125) / SudocPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF