Development of temporomandibular joint arthritis: the use of animal models

K

T sejtek vándorlásának jellemzése az ízületekben és az ízületeket drenáló nyirokcsomókban proteoglikán indukált artritiszes egerekben

Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic autoimmune inflammatory disease that affects 1% of the world’s population. It is characterized by symmetrical deforming peripheral polyarthritis at early stages that progresses to a systemic illness with extraarticular organ involvement and chronic inflammation that causes joint destruction. By providing help to B cells, the involvement of autoreactive T cells in the pathogenesis of RA as well as in autoimmune animal models of RA has been well established, however, unanswered questions, such as the role of joint-homing T cells, remain. Animal models of RA are superb experimental tools in demonstrating how T cells trigger joint inflammation, and thus can help to further our knowledge of disease mechanism and potential therapies. One of the murine models, the proteoglycan induced arthritis (PGIA) can be induced in wild type (WT) BALB/c mice by repeated intraperitoneal immunization with human articular cartilage proteoglycan (PG) in adjuvant. PGIA can also be adoptively transferred from arthritic donors to syngenic severe combined immunodeficient (SCID) mice by co-injection of T and B cells from arthritic donors and human PG without adjuvant. The presence of large populations of innate immune cells such as granulocytes and macrophages in the rheumatoid joint indicates that T cell independent processes and non T cells also have important role in the joint pathology of RA. A minor T cell population was also found in the synovial fluid of patients with rheumatic diseases, however, most of these cells were identified as Tregs. The presence of these cells indicated a secondary recruitment of T cells to the site of inflammation. However, the prevailing view is that upon entry into the joints from the bloodstream, effector T cells can provide cytokine/chemokine stimuli to surrounding cells, and thus they actively trigger and maintain local inflammatory processes. In recent years, two-photon microscopy imaging in vivo has greatly contributed to our understanding of the motility of T cells, and interactions between T cells and APCs in the lymph nodes. However, most of the two-photon imaging studies use genetically manipulated mice, as the TCR epitope repertoire is diverse and cognate T cells recognizing any single epitope are thought to be rare. These genetically engineered mice express a TCR in a large population of their T cells, which is specific for a single epitope of a model Ag. Studies focusing on T cell motility using TCR mice have controversial results however what they have in common is that T cell interaction with APCs carrying Ag leads to the arrest of the cognate T cells ensuring its activation via long-lived interactions with relevant APC, and that T cells exhibit high motility when they are ready to divide or leave the lymph node. In this study we were investigating T cell – T cell and T cell – DC interactions for the first time in case of a complex autoimmune arthritis model. A reumatoid artritisz (RA) krónikus autoimmun gyulladásos megbetegedés, ami a Föld lakosságának egy százalékát érinti. Korai tünete a kisízületek szimmetrikus gyulladása, ami később szisztémás megbetegedésbe csap át: megtámadja a szerveket, valamint az ízületeket is tönkre teszi. Azt már régóta tudjuk, hogy az autoreaktív T sejtek szerepet játszanak az RA kialakulásában, de nem ismerjük az ízületbe vándorló T sejtek szerepét. Az RA állatmodelljei kiválóan alkalmasak annak bemutatására, hogy a T sejtek hogyan indítják el a gyulladásos folyamatokat, segítséget nyújtanak a patomechanizmus megértéséhez, valamint új terápiás eljárások kidolgozásához. Az egyik leggyakrabban használt egér artritisz modell a proteoglikán indukált artritisz (PGIA), amit humán ízületi porc proteoglikánnal (PG) a BALB/c egerek intraperitoniális immunizációja révén lehet kiváltani. A modell egyik jellegzetessége, hogy az artritiszes egerekből izolált T és B sejtek súlyos kombinált immunodeficiens (SCID) egérbe való befecskendezésével a betegség átadható ezeknek az állatoknak. A granulociták és makrofágok nagy száma az RA-ban érintett ízületekben arra utal, hogy a T sejtektől független folyamatoknak is fontos szerepe van az ízületben végbemenő változásokban. Az ízületekben megtalálható kis T sejt populáció főleg regulatórikus T sejtekből (Treg-ekből) áll, melyek jelenléte másodlagos bevándorlást valószínűsít a gyulladás helyszínére. Mindezek az elfogadott nézet szerint az ízületbe érkező T sejtek a citokin és a kemokin produkción keresztül stimulálják a környező sejteket és indítják el a helyi gyulladásos folyamatokat. Az elmúlt évtizedben a multifoton mikroszkóp alkalmazása nagyban hozzájárult, hogy jobban megértsük a T sejtek mozgását és kapcsolatait más sejtekkel. A legtöbb kutatócsoport genetikusan módosított egereket használ, melyekben a különböző modellekhez használt antigéneket (Ag) a T sejtek nagyobb eséllyel ismerik fel. Ezen T sejtek nagy részén az antigénre specifikus T sejt receptor (T cell receptor – TCR) található, ami specifikus a modell Ag egyetlen epitópjára. A TCR-transzgenikus (TCR-Tg) egerek T sejt motilitását tanulmányozó kutatások eredményei ellentmondásosak, azonban elfogadott nézet, hogy a T sejtek Ag-t bemutató antigén-prezentáló sejtekkel (APC) való interakciója a T sejtek lelassulásához vezet. A lelassult T sejtek az APC-kel való hosszú ideig tartó kapcsolat következtében aktiválόdnak, majd osztόdnak, vagy nagy sebességgel távoznak a nyirokcsomóból. A dolgozatban bemutatott kísérletekben elsőként tanulmányoztuk a T sejtek egymás közötti, valamint a T sejtek és APC-k közötti kapcsolatokat egy komplex autoimmun ízületi gyulladásos modellben

Live births with cerebral palsy at a tertiary maternity hospital: incidence and associated risk factors over a 17-year period

The aim of this retrospective study was to establish the incidence and associated risk factors for cerebral palsy (CP) at a tertiary maternity hospital in the UK between 2000–2016. We identified CP patients from our electronic coding system using ICD codes. Multiple independent variables for all live births born during this period were included in a univariate and multivariate logistic regression (LR) to identify associations between these and CP. We identified 130 CP children out of 87318 live births. Univariate LR determined male sex, birth weight <2500 g, gestational age of ≤36 weeks, Small-for-gestational-age, 1-and 5-minute Apgar score <9, neonatal intensive care unit (NICU) admission, multiple births, breech, emergency Caesarean section and delivery between 16.00–20.00 as significant risk factors. In the multivariate LG male sex, 1-minute Apgar <9, 5-minute Apgar <5 and admission to NICU remained as significant risk factors. The risk for delivery between 16.00–19.59 was nearly significant. There was a significant association between NICU admission and moderate-severe CP. Our CP incidence of 0.149% is at the lower end of the incidence spectrum of international comparisons. Impact Statement What is already known on this subject? The historic reported incidence of cerebral palsy (CP) ranges from 1.1 to 3.6 cases per 1000 live births, with birth weight <2500g, birth <28 weeks of gestation, Apgar scores ≤4 and male sex having been associated with an increased incidence. What do the results of this study add? This is a large series of live births from a tertiary maternity hospital with a comparative low CP incidence of 0.149%, despite the hospital dealing with many complex pregnancies and deliveries. We identified that already an Apgar score of <9 at 1 minute (significant) and births between 16.00–20.00 (non-significant) were associated with an increased risk to develop CP but not with a specific day of the week. What are the implications of these findings for clinical practice and/or future research? Our significant association between a 1-minute Apgar score of <9 and CP stresses the importance of immediate efficient resuscitation already for babies with a 1-minute score as high as 8. The increased CP risk for deliveries between 16.00–19.59 may be linked to staffing issues and needs further exploration. What this paper adds New data from a single maternity hospital Analysis of risk factors GMFCS distributio