NEUROPROTECTIVE EFFECTS OF ERYTHROPOIETIN: OPPORTUNITIES, PROSPECTS AND REALITY (REVIEW)

The review presents an analysis of experimental and clinical studies on the neuroprotective properties of erythropoietin. The suggestion about possible participation of deficiency of erythropoietin in the development of cerebral disorders in patients with chronic renal failure. The possibility of clinical use of drugs recombinant erythropoietin to protect the brain, presents the main currently known mechanisms for the implementation of its neuroprotective potential, not connected with the influence on erythropoiesis. Stressed the need for early преддиализного monitoring functions of the сentral nervous system in nephrological patients with the purpose of timely correction of the revealed violations. Identified promising therapeutic directions for the use of erythropoietin in patients with chronic renal failure, in particular, the feasibility of early administration of small doses of the drug to prevent brain damage

Исследование протекторных свойств агониста TrkA-рецептора ГК-2 на модели окислительного стресса в культуре клеток сосудистого эндотелия человека (HUVEC)

Oxidative stress resulted to decrease in cells viability compared to the control (78 ± 5 % and 100 ± 6 %, respectively, р < 0,05). GK-2 and NGF prevented H2O2-induced HUVEC cells damages (95 ± 3 % for HA-2 and 97 ± 4 % for NGF vs. 78 ± 5 % for H2O2, p < 0.05). In control the number of cells with condensed chromatin was 9 ± 2, after the addition of H2O2 78 ± 9 (p < 0.05 compared with the control). The addition of NGF or GK-2 after H2O2 significantly reduced the number of such cells (44 ± 9 and 41 ± 8, respectively) (p < 0.05 compared to hydrogen peroxide) and prevented the development of morphological changes in nuclear chromatin. Thus GK-2, like NGF, in human endothelial cell culture HUVEC prevented the apoptosis development caused by hydrogen peroxide.Окислительный стресс приводил к достоверному снижению жизнеспособности клеток по сравнению с контролем (78±5 % и 100±6 % соответственно, р &lt; 0,05). Внесение как ГК-2, так и NGF предотвращало снижение жизнеспособности клеток HUVEC под действием H2O2 (95±3 % для ГК-2 и 97±4 % для NGF против 78±5 % для H2O2, р &lt; 0,05). В контроле количество клеток с конденсированным хроматином составило 9±2, после внесения Н2О2 78±9 (р &lt; 0,05 по сравнению с контролем). Внесение NGF или ГК-2 после Н2О2 достоверно снижало число таких клеток (44±9 и 41±8 соответственно) (р &lt; 0,05 по сравнению с перекисью водорода) и препятствовало развитию морфологических изменений ядерного хроматина. Таким образом, ГК-2, подобно NGF, в культуре клеток эндотелия человека HUVEC препятствует развитию процесса апоптоза, вызванного окислительным стрессом

Димерный дипептидный миметик 1-й петли фактора роста нервов ГК-6, активирующий PI3K/AKT и МЕК/MAPK/ERK, вызывает дифференцировку клеток РС12 по нейрональному типу

Dimeric dipeptide mimetic 1st loop of NGF GK-6 (10-6M) activating as phosphatidylinozitol 3-kinase/Akt and mitogen-activated protein kinase MEK/MAPK/ERK) signaling cascades causes PC12 cell differentiation into neuron-like cells. At the same time dimeric dipeptide mimetic the 4th loop of NGF GK-2 (10-6M), which activates only phosphatidylinozitol 3-kinase/Akt, does not possess the differentiating effect.Димерный дипептидный миметик 1-й петли NGF ГК-6 (10-6М), активирующий как фосфатидилинозитол-З/АИ-киназный, так и митоген-активируемый протеинкиназный (MEK/MAPK/ERK) сигнальные каскады, вызывает дифференцировку клеток РС12 по нейрональному типу. В то же время димерный дипептидный миметик 4-й петли NGF ГК-2 (10-6М), активирующий только фос-фатидилинозитол-3/Akt- киназный путь, не обладает дифференцирующим действием

Исследование стереоспецифичности нейропротекторного действия дипептидного миметика мозгового нейротрофического фактора ГСБ-106 на модели оксидативного стресса в культуре гиппокампальных клеток линии НТ-22

In the present work, the neuroprotective effect stereospecificity of dimeric dipeptide mimetic of the 4th loop of BDNF-GSB-106 is studied. Activity of its diastereomers GT-106DL (hexamethylenediamide bis-monosuccinyl-D-seryl-L-lysine) and GT-106LD (hexamethylenediamide bis-monosuccinyl-L-seryl-D-lysine) in hippocampal HT-22 cells under conditions of oxidative stress is for this purpose studied. Both diastereomers were inactive. Thus, the obtained data indicate dependence of effect on the configuration of amino acid residues in the structure of GSB-106.Исследована стереоспецифичность нейропротекторнного действия димерного дипептидного миметика 4-й петли BDNF -ГСБ-106. Для этого изучена активность его диастереомеров ГТ-106DL (гексаметилендиамид бис-моносукцинил-D-серил-L-лизина) и ГТ-106LD (гексаметилендиамид бисмоносукцинил-L-серил-D-лизина) на гиппокампальных клетках линии HT-22 в условиях оксидативного стресса. Оба диастереомера были не активны. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о зависимости эффекта от конфигурации аминокислотных остатков в структуре ГСБ-106

Сравнение нейропротекторных свойств дипептидных ми-метиков 1-й, 2-й и 4-й петель мозгового нейротрофического фактора на модели окислительного стресса in vitro

Resume. The purpose of this study was to compare neuroprotective properties of the dimeric dipeptide mimetics of the 1st, 2nd and 4th Loops of BDNF - GSB-214 (heptamethylenediamide bis-monosuccinyl-methionyl-serine), GTS-201 (hexamethylenediamide bis-hexanoyl-seryl-lysine) and GSB-106 (hexamethylenediamide bis-monosuccinyl-seryl-lysine) in the HT-22 hippocampal cells in conditions of oxidative stress. It has been established that the mimetic of the 4th loop of BDNF shows a neuroprotective effect in lower concentrations compared to mimetics based on the 1st and 2nd loops when applied 24 hours before and immediately after the damages.Цель настоящей работы состояла в сравнении нейропротекторных свойств димерных дипептидных миметиков 1-й, 2-й и 4-й петель BDNF - ГСБ-214 (гептаметилендиамид бис-моносукцинил-метионил-серина), ГТС-201 (гексаметилендиамид бис-гексаноил-серил-лизина) и ГСБ-106 (гексаметилендиамид бис-моносукцинил-серил-лизина) на гиппокампальных клетках линии HT-22 в условиях окислительного стресса. Установлено, что миметик 4-й петли BDNF проявляет нейропротекторный эффект в более низких концентрациях по сравнению с миметиками на основе 1-й и 2-й петель, как при внесении за 24 часа до повреждения, так и сразу после деструктивного воздействия

Нейропротекторное действие цикло-L-пролилглицина на моделях повреждения нейрональных клеток in vitro

We have studied neuroprotective effect of L-cycloprolylglycine (L-CPG) in vitro experiments. It is shown that L-CPG has neuroprotective effect in the conditions an oxidative stress, glutamate and 6-hydroxydopamine toxicity.Исследовано нейропротекторное действие цикло-L-пролилглицина в экспериментах in vitro. Показано, что L-ЦПГ оказывает нейропротекторное действие в условиях оксидативного стресса, глутаматной и 6-гидроксидофаминовой токсичности

Сравнительный анализ активации пострецепторных сигнальных путей димерными дипептидными миметиками разных петель NGF

On culture of hippocampal HT-22 cells line it is shown that dimeric dipeptide mimetiks of different Loops of NGF realize their action via specific neurotrophic TrkA-receptor and selective activate post-receptor intracellular signal ways. Mimetiks of 1th (GK-6 (10-6M)) and the 3rd Loops (GTS-115 ((10-6M)) evoke activation of two main signal cascades - PI3/Akt and MAP/Erk, while mimetic the 4th loop of NGF (GK-2 (10-8M)) only one - a PI3/Akt-way.На культуре гиппокампальных клеток линии НТ-22 показано, что димерные дипептидные миметики разных петель NGF осуществляют своё действие через специфический нейротрофиновый TrkA-рецептор и относительно избирательно активируют пострецепторные сигнальные пути. Миметики 1-й (ГК-6 (10-6М)) и 3-й петли ГТС-115 ((10-6М)) вызывают активацию двух основных сигнальных каскадов - PI3/Akt и MAP/Erk, в то время как миметик 4-й петли NGF ГК-2 (10-8М)) только одного - Pß/Akt-пути

Нейропротекторные свойства in vitro новых замещённых глипролинов

Resume. Previously in the Zakusov Institute of Pharmacology the linear substituted glyproline GZK-111, N-phenylacetyl-glycyl-L-proline ethyl ester, which is capable to convert into the neuropeptide cyclo-prolylglycine (CPG) in biological media and displaying the nootropic, anxiolytic, antihypoxic and neuroprotective activity, was designed and synthesized. The aim of the work was to study the neuroprotective activity of analogues of substituted glyproline GZK-111 at the C- and N-terminus in vitro on the oxidative stress model in comparison to the GPG. Oxidative stress caused by H2O2 (1.5 mM) led to significant decrease in the hippocampal cells HT-22 viability. L-CPG protected cells against H2O2 in concentrations up to 10-7M when applied both 24 h before and immediately after damage. The compound with an open carboxylic group (GZK-115) like CPG protected HT-22 cells from death in both experimental schemes at concentrations up to 10-7M. The substituted amide GZK-119 added 24 h before cell damage, had a cytoprotective effect at a concentration of 10-7M, and after peroxide damage in concentrations of 10-6 - 10-7M. The D-enantiomer of ethyl ester N-phenylacetyl-glycyl-proline (GZK-121) and the compound with the extension of the N-acyl fragment to the CH2-group (GZK-45) were effective at concentrations up to 10-6M in both experimental schemes. Simultaneous extension of the N-acyl fragment to the CH2 group and replacement of the ester with an amide (GZK-50) resulted to protection of the cells from death only after H2O2. Thus, it was established that all investigated substituted glyprolines possessed neuroprotective activity in experiments in vitro under conditions of oxidative stress in HT-22 cells. The most active compounds were GZK-119 and GZK-115.Ранее в НИИ фармакологии имени В.В. Закусова был сконструирован и синтезирован линейный замещенный глипролин ГЗК-111, этиловый эфир N-фенилацетил-глицил-L-пролина, способный превращаться в нейропептид цикло-пролилглицин (ЦПГ) в биологических средах и проявляющий характерные для последнего ноотропную, анксиолитическую, антигипоксическую и нейропротекторную активность. Цель данной работы состояла в изучении нейропротекторной активности аналогов замещённого глипролина ГЗК-111 по C- и N-концу in vitro на модели оксидативного стресса в сравнении с ЦПГ. Оксидативный стресс, вызванный Н2О2 (1,5 мМ), приводил к достоверному снижению жизнеспособности гиппокампальных клеток линии НТ-22. L-ЦПГ защищал клетки от повреждения Н2О2 в концентрациях до 10'7М при внесении как за 24 ч до, так и сразу после повреждения. Соединение с открытой карбоксильной группой (ГЗК-115) защищало клетки НТ-22 от гибели, подобно L-ЦПГ, в обеих схемах эксперимента в концентрациях до 10'7М. Замещённый амид ГЗК-119, внесённый за 24 ч до повреждения клеток, обладал цитопротекторным эффектом в концентрации 10'7М, а после повреждения перекисью - в концентрациях 10-6 - 10-7М. D-энантиомер этилового эфира N-фенилацетил-глицил-L-пролина (ГЗК-121) и соединение с удлинением N-ацильного фрагмента на СН2-группу (ГЗК-45) были эффективны в концентрациях до 10-6М в обеих схемах эксперимента. Одновременное удлинение N-ацильного фрагмента на СН2-группу и замена эфира на амид (ГЗК-50) приводило к защите клеток от гибели только при внесении соединения после Н2О2. Таким образом, установлено, что все исследуемые замещённые глипролины обладали нейропротекторной активностью в экспериментах in vitro в условиях окислительного стресса на клетках HT-22, причём наиболее выражена она была у соединений ГЗК-119 и ГЗК-115