The use of targeted therapy lumacaftor/ivacaftor in patients with cystic fibrosis

Accepted, basic therapy of cystic fibrosis (CF), until recently, was symptomatic and aimed at slowing down pathological processes, mainly from the respiratory system and gastrointestinal tract, caused by a defect in the CFTR gene. New strategic opportunities have emerged since 2012 and are aimed at correcting a defect in a gene or its product. A mutation in the cystic fibrosis gene disrupts the function of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein (CFTR or CFTR in English transcription), which is located on the surface of the apical membrane of epithelial cells and functions as a chloride channel. The basic achievement for the new CF therapy was the discovery of small molecules that restore the processes of synthesis, transport to the membrane, or the  functioning of  the defective CFTR protein. The effectiveness of  drugs that restore CFTR function is related to the ability of the molecules to deliver an adequate amount of the CFTR protein to the surface of the epithelial cell and/or improve its functional activity. Among them, correctors and potentiators for pharmacological modulation of ion transport are distinguished in clinical practice. Correctors are medicinal substances that allow the mutant CFTR protein to pass through the system of intracellular quality control and take the correct location on the apical membrane (with class II mutations). The action of potentiators is aimed at restoring (activating) the function of the ion channel formed by the mutant CFTR protein (class III–IV mutations). The purpose of this article is to analyze the literature sources, the results of clinical trials on the use of CFTR modulators, including combinations of a potentiator and a corrector. Their effectiveness and safety were evaluated. Literature sources (20) are used and own clinical observation is given. A positive assessment of the action of the modulator, the combination of a potentiator and a corrector, its safety and good tolerability is given. In conclusion, the place and indications for prescribing drugs of this class, the number of patients in the Russian Federation in need of such treatment are determined

Первичная цилиарная дискинезия у молодой женщины (трудности периода перехода от педиатров во взрослую сеть): клиническое наблюдение

Primary ciliary dyskinesia (PCD) is a rare genetic autosomal recessive disease associated with a defect in the ultrastructure of epithelial cilia. Currently, there is no standard method for diagnosing PCD, so the diagnosis is based on the clinical picture and the results of tests, such as DNA diagnostics, nasal nitric oxide measurements, ciliary beat frequency in a nasal biopsy, ciliary ultrastructure, etc. Diagnosis of PCD can be difficult due to secondary damage to the respiratory epithelium, which often results in undiagnosed or false positive cases. Differential diagnosis with diseases forming widespread bronchiectasis (BE) and upper respiratory tract lesions, especially with cystic fibrosis (CF), is necessary.The aim of this paper is to introduce the difficulties of diagnosis, the appropriate level of detail of the clinical, laboratory and instrumental characteristics over a long period of time, and the organization of care for a patient with PCD. This article describes a clinical case of PCD in a young woman, diagnosed at the age of 17, presents the difficulties and typical mistakes in the management of such patients, and the lack of succession of pediatrician-pulmonologist care.Conclusion. The presented clinical case demonstrates how difficult the diagnosis of PCD is. Such patients need a complex examination, a thorough differential diagnosis to exclude other diseases with a similar clinical picture. Long-term follow-up is carried out by a multidisciplinary team with mandatory microbiological monitoring. The organized care for patients should begin in early childhood and continue in adulthood with proper succession of care and follow-up by of pulmonologist, preferably in specialized centers.Первичная цилиарная дискинезия (ПЦД) — редкое наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, при котором развивается дефект ультраструктуры ресничек эпителия. На сегодняшний день нет единого метода диагностики ПЦД, поэтому диагноз устанавливается по клинической картине и результатам анализов, таких как ДНК-диагностика, оценка уровня назального оксида азота, частота биения ресничек в назальном биоптате, ультраструктура ресничек и др. Диагностика ПЦД может быть затруднена из-за вторичных повреждений респираторного эпителия, при этом результат может оказаться отрицательным или ложноположительным. При диагностике ПЦД необходима тщательная дифференциальная диагностика с заболеваниями, при которых формируются распространенные бронхоэктазы и поражения верхних дыхательных путей, прежде всего c муковисцидозом.Целью работы явилось ознакомление читателя с трудностями диагностики, детализацией клинико-лабораторных и инструментальных характеристик пациента с ПЦД в течение длительного периода, организацией помощи. Приводится клиническое наблюдение ПЦД у молодой женщины, у которой диагноз был установлен в 17 лет. Представлены трудности и некоторые типичные ошибки при наблюдении подобных больных, отмечено отсутствие преемственности службы помощи «педиатры-пульмонологи».Заключение. На примере клинического наблюдения продемонстрированы сложности диагностики ПЦД. Отмечено, что подобные больные нуждаются в комплексном обследовании, проведении тщательной дифференциальной диагностики для исключения других заболеваний с похожей клинической картиной. Диспансерное длительное наблюдение осуществляется мультидисциплинарной командой специалистов, обязательно проводится микробиологический мониторинг. Организация помощи больным должна начинаться с раннего детского возраста, при дальнейшей подготовке и передаче больных во взрослую сеть и обязательным наблюдением специалистов-пульмонологов, желательно в специализированных центрах

ФЕНОТИПИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ГЕНЕТИЧЕСКАЯ НЕОДНОРОДНОСТЬ БОЛЬНЫХ ПРИ ПОЗДНЕЙ МАНИФЕСТАЦИИ И НЕКЛАССИЧЕСКОМ ТЕЧЕНИИ МУКОВИСЦИДОЗА

Genotypic and phenotypic features of patients over 18 years of age with late-onset unclassical cystic fibrosis have been analyzed in this article. The patients had relatively mild disease without significant exocrine pancreatic insufficiency.В статье проанализированы и сделаны выводы о гено- и фенотипических особенностях больных муковисцидозом старше 18 лет с поздней манифестацией и неклассическим, относительно мягким течением заболевания без выраженной недостаточности внешнесекреторной функции поджелудочной железы

Особенности организации помощи и диспансерное наблюдение взрослых, больных муковисцидозом

Based on the long-term surveillance of 127 patients older than 15 yrs and 173 children aged 3 months to 15 yrs we concluded of the survival age of cystic fibrosis patients in Russia (16.9 ±1.1 yrs). Patients older than 15 yrs take 30.1 % of all the investigated patients. Under the adequate surveillance and treatment conditions 82.4 % of adult patients keep their social activity and only 17.6 % of the patients do not work and do not study.На основании многолетнего наблюдения за 127 пациентами старше 15 лет и 173 детьми в возрасте от 3 мес. до 15 лет делаются выводы о возрасте выживаемости больных муковисцидозом в России (16,9 ± 1,1 год), лица старше 15 лет среди всех обследованных составляют 30,1 % . При правильно организованном диспансерном наблюдении и лечении 82,4 % взрослых сохраняют социальную активность и только 17,6 % не работают и не учатся

Первичная эмфизема легких у молодого мужчины, обусловленная гомозиготным дефицитом α1-антитрипсина (генотип ZZ): перспективы организации помощи больным

This review discusses alpha-1-antitripsin (AAT) deficiency that is a wide-spread autosomal-recessive monogenic enzymopathy related to PI gene mutations. The most serious injury related to AAT deficiency is primary emphysema. A role of AAT for normal growth and functioning of the lungs as well as for occurrence of various structural and functional disorders is reviewed in the articles. The authors' own findings about AAT deficiency prevalence in Russian population are also shown. Clinical features of AAT deficiency and diagnostic methods are described. Finally, a clinical report of primary pulmonary emphysema due to congenital AAT deficiency is demonstrated.Приводится клинический случай эмфиземы легких, связанный с гомозиготным дефицитом α1-антитрипсина, а также алгоритм диагностики

Гиперреактивность бронхов у детей, больных муковисцидозом

We studied 21 children with cystic fibrosis (CF). W e carried out bronchial challenge tests with methacholine and histamine and revealed hyperreactivity in 18 patients. A comparative study was performed of the bronchial reactivity depending on the CF severity, the patients' phenotype, course of inflammatory respiratory process and co-existing allergic pathology, nose and digestive diseases.Проведение бронхопровокационных проб с гистамином и метахолином было выполнено в группе из 21 ребенка, больного муковисцидозом (МВ). Гиперреактивность бронхов была выявлена у 18 детей. Было проведено сравнительное изучение различных степеней реактивности бронхов в зависимости от тяжести течения МВ, генотипа больных, динамики течения инфекционного процесса в легких и сопутствующих аллергических заболеваний, патологии органов носоглотки и желудочно-кишечного тракта

Эффективность терапии N-ацетилцистеином (Флуимуцил Zambón Group) бронхообсруктивного синдрома при муковисцидоз

This article demonstrates high clinical efficacy of long-term treatment of bronchial obstructive syndrome in cystic fibrosis (CF) patients with N-acetylcysteine (Fluimucil, Zambon Group). Lung function parameters, oxygen saturation, sputum viscosity, biochemical parameters of inflammation activity in sputum (elastase, sialic acid and α1-antitripsin concentrations) were evaluated. Oral Fliumucil was combined with inhaled N-acetyl-Lcysteine. The therapy resulted in reduction of the sputum viscosity, recovering of the mucociliary clearance, improvement in the lung function, antiinflammatory and antioxidative effects of Fliumucil. This allows to recommend the drug for the long-term basic therapy of bronchoobstructive syndrome in CF patients.В статье показана высокая эффективность длительной терапии N-ацетилцистеином (флуимуцил, "Zambon Group") при лечении бронхообструктивного синдрома у больных муковисцидозом. Оценивались функциональное состояние легких, сатурация кислорода, вязкоэластические свойства мокроты; биохимические показатели активности воспалительного процесса в бронхиальном секрете (концентрация эластазы, сиаловых кислот, α1-антитрипсина). Прием флуимуцила внутрь сочетали с назначением ингаляций N-ацетил-L-цистеина. Показана нормализация вязкоэластических свойств мокроты, восстановление мукоцилиарного клиренса, улучшение дыхательной функции, противовоспалительное и антиоксидантное действие флуимуцила, что позволяет рекомендовать препарат для длительной базисной терапии бронхообструктивного синдрома у больных муковисцидозом

Отбор реципиентов для трансплантации легких

Lung or heart-lung transplantations provide the only effective cure of many pulmonary diseases which result in bad respiratory failures at the end stage. Great surgical risks and acute donor lung shortages necessitate a thorough search of recipients, limited to patients with whom transplantation is the only way to prolong life and improve its quality. The study specifies basic indications and counterindications for lung and heart-lung transplantations, and the principles of timing lung transplantation surgery for a number of diseases.При многих заболеваниях органов дыхания, которые в конечной своей стадии приводят к развитию тяжелой дыхательной недостаточности, единственным эффективным методом лечения является трансплантация легких или комплекса сердце-легкие. Учитывая высокий риск операции и значительный дефицит донорских органов, необходим тщательный отбор больных, у которых возможно выполнение трансплантации и которые только благодаря операции могут надеяться на продление и улучшение качества жизни. В данном обзоре приведены основные показания и противопоказания к трансплантации легких и комплекса сердце-легкие, принципы определения оптимального времени для проведения трансплантации легких при различных заболеваниях

Биоэлектрические свойства эпителия дыхательных путей у больных муковисцидозом

Cystic fibrosis (OF) is characterized by disorders of chloride secretion and sodium absorption in exocrine epithelium. A crucial location of these ion disorders is the respiratory epithelium. Such ion pathology forms a transepithelial electric potential difference. It is hard to measure tracheobronchial electric potential difference, so a method for measuring nasal potential difference (NPD) was created.We measured baseline values of NPD in 100 patients (including 45 OF patients) and in 15 healthy volunteers. More significant negative values of the average baseline NPD were registered in the OF patients (42.2±1.4 mV) compared with healthy and COPD persons (-18.3±1.8 and 19.2±0.6 mV accordingly, p<0.0001). NPD values in 6 (13%) OF patients with typical clinical features, normal or boundary sweat test results and CF gene confirmation were compatible with CF bioelectric profile. Meantime 3 COPD patients had increased sweatiest results and a low NPD level.Under amiloride hydrochloride blocking sodium channels the basal NPD was inhibited greatly (up to 66%) in CF patients, whereas the same value in COPD patients was 36.7%.Therefore, the NPD reflects the principal CF disorder. Its increase under the amiloride influence more than 60% is thought to be used as an additional diagnostic test.Муковисцидоз (MB) характеризуется нарушением секреции ионов хлора и абсорбции ионов натрия в эпителии экзокринных желез. Критическим местом, где реализуются эти нарушения, является респираторныйэпителий. Снижение секреции ионов хлора и гиперабсорбция ионов натрия формируют трансэпителиальную разность электрических потенциалов. Измерение трахеобронхиальной разности электрических потенциалов сопряжено с рядом трудностей, поэтому был разработан метод измерения разности назальных потенциалов (РНП).Нами были измерены базальные величины РНП у 100 больных, из которых 45 болели MB, а также у 15 здоровых добровольцев. Средние базальные величины РНП у больных MB имели более выраженные отрицательные значения, чем у здоровых лиц и у больных ХНЗЛ (-18,3±1,8 и 19,2±0,6мВ соответственно, р<0,0001), и составили -42,2±1,4мВ. У 6 (13%) больных, имеющих типичную клинику MB и нормальные или пограничные значения хлоридов пота, РНП была сравнима с “биоэлектрическим профилем” , характерным для MB. Позже диагноз MB у них был подтвержден генетически. В то же время у 3 больных ХНЗЛ с повышенными значениями хлоридов потовой жидкости РНП была низкой.Под действием амилорида гидрохлорида, блокирующего натриевые каналы, наблюдалось значительная ингибиция (на 66%) базальной РНП у больных MB, в то время как у больных ХНЗЛ – только на 36,7%. Таким образом, РНП отражает основной дефект MB. Повышение РНП под влиянием блокатора натриевых каналов амилорида более чем на 60% может использоваться в качестве дополнительного диагностического теста

Влияние генотипа и микрофлоры дыхательных путей на функцию легких и нутритивный статус взрослых больных муковисцидозом при длительном наблюдении

In recent years, an increase in the number of patients with chronic infection with nonfermenting gram-negative bacteria (NFGNB) in adult patients with cystic fibrosis (CF) has increased. The genotype and phenotype characteristics, NFGNB structure, changes in sensitivity and the development of antibiotic resistance in adult patients have not been adequately studied.Aim. To determine the impact of genotype severity and Achromobacter xylosoxidans sensitivity to carbapenems on the functional and nutritional status of adult cystic fibrosis patients over a period 2016 – 2021.Materials. Retrospective analysis of genotypic and microbiological data from 54 adult CF patients and their effects on FEV1 and BMI over a period 2016 – 2021. Sputum cultures were confirmed by MALDI-TOF mass spectrometer. Depending on the severity of the mutation, the patients were divided into 2 groups: group 1 (“severe” genotype) – patients who had 2 mutations of class I – III; group 2 (“soft” genotype) – at least 1 class IV – VI mutation.Results. The group of patients with “mild” mutations had a higher BMI (kg / m2) than the group with severe mutations for a longer period of follow-up from 2018 – 2021 than in the group with severe mutations: BMI (2016) – 21.14 ± 3.55 / 19.28 ± 3.13 (p = 0.163); BMI (2017) – 21.27 ± 3.43 / 18.31 ± 2.05 (p = 0.123); BMI (2018) – 21.17 ± 4.00 / 18.80 ± 2.12 (p = 0.025); BMI (2019) – 21.01 ± 4.20 / 18.55 ± 2.53 (p = 0.049); BMI (2020) – 20.94 ± 4.12 / 18.41 ± 2.15 (p = 0.050). Age at diagnosis was 20.36 ± 2.18 years for “mild” genotypes and was higher (p = 0.042) than for “severe” genotypes (6.27 ± 1.53 years). All 7 patients who died (100%) were in the “severe” genotype group (23.3%). Functional status assessment showed no differences in FEV1 over 6 years between the “severe” and “mild” genotype groups: FEV1 (2016) – p = 0.51; FEV1 (2017) – p = 0.39; FEV1 (2018) – p = 0.51; FEV1 (2019) – p = 0.35; FEV1 (2020) – p = 0.48. Nonfermenting Gram-negative bacteria accounted for 49.9% of the isolated microorganisms. The group of carbapenem-resistant Achromobacter xylosoxidans lost the FEV1 level faster every year for 6 years (p < 0.05) compared to the group of the sensitive variant.Conclusion. In general, patients with the “mild” genotype have higher nutritional status and do not differ from patients with the “severe” genotype in terms of FEV1. The survival rate of patients with the “mild” genotype patients survival rate is higher, despite the later diagnosis and start of treatment. Development of carbаpenem resistance in Achromobacter xylosoxidans is associated with an unfavorable prognosis of the functional status decline.В последние годы отмечен рост числа взрослых пациентов, больных муковисцидозом (МВ), с хронической инфекцией неферментирующими грамотрицательными бактериями (НФГОБ). Однако особенности генотипа и фенотипа, структура НФГОБ, изменение чувствительности и развитие резистентности к антибактериальным препаратам у взрослых пациентов с МВ изучены недостаточно.Целью исследования являлось установление влияния тяжести генотипа и чувствительности штаммов Achromobacter xylosoxidans к карбапенемам на динамику функционального и нутритивного статуса у взрослых пациентов с МВ за период 2016–2021 гг.Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ генотипических, микробиологических данных взрослых пациентов с МВ (n = 54) за весь период наблюдения, рассмотрено их влияние на объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) и индекс массы тела (ИМТ) в динамике. Результаты культуральных посевов образцов мокроты подтверждены при помощи масс-спектрометра MALDI-TOF. В зависимости   от тяжести мутации пациенты распределены на 2 группы: 1-я («тяжелый» генотип) – больные, у которых выявлены 2 мутации I–III класса; 2-я («мягкий» генотип) – хотя бы 1 мутация IV–VI класса.Результаты. У пациентов 2-й группы («мягкий» генотип) при большем сроке динамического наблюдения (2018–2021) отмечен более высокий ИМТ по сравнению с таковым у лиц 1-й группы («тяжелые» мутации): 2016 г. – 21,14 ± 3,55 vs 19,28 ± 3,13 (p = 0,163); 2017 г. – 21,27 ± 3,43 vs 18,31 ± 2,05 (p = 0,123); 2018 г. – 21,17 ± 4,00 vs 18,80 ± 2,12 (p = 0,025); 2019 г. – 21,01 ± 4,20 vs 18,55 ± 2,53 (p = 0,049); 2020 г. – 20,94 ± 4,12 vs 18,41 ± 2,15 (p = 0,050) соответственно. Возраст установления диагноза у лиц с «мягким» генотипом составил 20,36 ± 2,18 года и был выше (p = 0,042) по сравнению с таковым у пациентов с «тяжелым» генотипом – 6,27 ± 1,53 года. У всех 7 (23,3 %) умерших пациентов отмечен «тяжелый» генотип. При оценке функционального статуса по уровню ОФВ1 у пациентов с «тяжелым» и «мягким» генотипами за весь период наблюдения достоверных различий не выявлено: 2016 г. – р = 0,51; 2017 г. – р = 0,39; 2018 г. – р = 0,51; 2019 г. – р = 0,35; 2020 г. – р = 0,48 соответственно. НФГОБ составили 49,9 % от всех выделенных изолятов. У пациентов, инфицированных резистентным к карбапенемам штаммом A. xylosoxidans, отмечено более быстрое ежегодное снижение ОФВ1 (p < 0,05) по сравнению с таковым у лиц, инфицированных чувствительным штаммом.Заключение. Таким образом, по результатам анализа у лиц с «мягким» генотипом в целом отмечен более высокий нутритивный статус. По уровню ОФВ1 у лиц с «мягким» генотипом различий в динамике по сравнению с таковыми показателями при «тяжелом» генотипе за весь период наблюдения не установлено. Отмечены также более высокая продолжительность жизни пациентов с «мягким» генотипом, несмотря на более поздний срок установления диагноза и старта терапии, развитие резистентности A. xylosoxidans к карбапенемам и неблагоприятный прогноз по динамике снижения функционального статуса