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Bulloch Times (Statesboro News-Statesboro Eagle)
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Regulation der P-Glycoprotein-Expression im epileptischen Gehirn
Epilepsien zĂ€hlen zu den hĂ€ufigsten chronischen neurologischen Erkrankungen des Menschen, aber auch der Hunde und Katzen. Sie sind mit erheblichen EinschrĂ€nkungen der LebensqualitĂ€t und Lebenserwartung verbunden und fĂŒhren zu einer fortschreitenden SchĂ€digung des gesamten Nervensystems. GegenwĂ€rtig ist die wichtigste Therapieform der Epilepsie nach wie vor die Pharmakotherapie. Ungeachtet einer Vielzahl neuer Antiepileptika kann jedoch bei ĂŒber 30% der Patienten mit Epilepsien durch eine medikamentelle Therapie keine ausreichende Kontrolle der AnfĂ€lle herbeigefĂŒhrt werden, was neue Therapie- und Behandlungsstrategien unbedingt erforderlich macht. Eine, der im Zusammenhang mit einer Pharmakoresistenz am hĂ€ufigsten erwĂ€hnten Thesen, ist die Multidrug-Transporter-Hypothese. Hier wird davon ausgegangen, dass es, durch an der Blut-Hirn-Schranke ĂŒberexprimierte Efflux-Transporter, nicht zu einer ausreichend hohen Konzentration eines Antiepileptikums im neuronalen Gewebe kommt. Dem Multidrug-Transporter P-Glycoprotein (Pgp) wird dabei eine besondere Bedeutung beigemessen. Basierend auf der Multidrug-Transporter-Hypothese war es ein Ziel dieses Dissertationsvorhabenes die Regulation der anfallsinduzierten Pgp-Ăberexpression genauer zu charakterisieren, um daraus resultierend mögliche neue Angriffspunkte fĂŒr eine Modulation der Pgp-Ăberexpression zu identifizieren.
In einem ersten Teil der Dissertation wurde deshalb die SpezifitĂ€t der molekularen VerĂ€nderungen des verwendeten Tiermodells untersucht. HierfĂŒr wurde die Wirkung von spontanen AnfĂ€llen und eines SE auf die Pgp-Expression im Kaninen Gehirn untersucht. Die Untersuchungen zeigten, dass wie im Tiermodell auch nach einem spontan ablaufenden SE eine deutliche Induktion des Mutlidrug-Transporters Pgp an der Blut-Hirn-Schranke nachweisbar ist. Da bisherige Forschungsarbeiten unserer Arbeitsgruppe auf eine besondere Bedeutung des Glutamat/NMDA-Rezeptor/COX 2-Weges fĂŒr die anfallsinduzierte Pgp-Ăberexpression in Endothelzellen der Blut-Hirn-Schranke hinweisen, wurden in diesem Dissertationsprojekt eingehende Untersuchungen durchgefĂŒhrt, die darauf abzielten diesen Signalweg weiter aufzuklĂ€ren. Durch vorausgegangene in vitro Untersuchungen wurde davon ausgegangen, dass die weitere Pgp-Induktion ĂŒber den EP-1-Rezeptor von PGE2 ablĂ€uft. Diese Annahme konnte durch die Verwendung des EP-1-Rezeptor Hemmers SC- 51089 in vivo im Rahmen dieses Dissertationsprojektes bestĂ€tigt werden. Ein neuroprotektiver Effekt dieser Substanz konnte jedoch bei der verwendeten Konzentration von SC 51089 in diesem SE-Modell im Hilus nicht nachgewiesen werden. Weiterhin wurden Untersuchungen zu möglichen Downstream-Elementen des EP-1-Rezeptors angeschlossen, den Transkriptionsfaktoren YB-1 und ZONAB. Erstmalig konnte eine Expression dieser Transkriptionsfaktoren im adulten Gehirn unterschiedlicher Spezies nachgewiesen werden, die jedoch vermutlich nicht mit der anfallsinduzierten Pgp-Ăberexpression im Zusammenhang steht. Die bisherigen Ergebnisse demonstrieren jedoch, dass durch eine genaue Kenntnis, der an der Regulation der Pgp-Ăberexpression beteiligten Faktoren, eine Modulation bzw. Inhibtion der anfallsinduzierten Induktion von Pgp möglich ist und dadurch eine hoffnungsvolle Möglichkeit zur Behandlung und zur PrĂ€vention einer Multidrug-Transporter basierten Pharmakoresistenz geschaffen werden kann