Szenzoros neuropeptid felszabadulás farmakológiai gátlása, mint új gyógyszerhatás mechanizmus az asthma és a krónikus obstruktív légúti betegség terápiájában = Pharmacological inhibition of sensory neuropeptide release as a novel mechanism of action in the treatment of bronchial asthma and chronic obstructive airway disease

In vitro trachea perfúziós rendszerünkben 94 új szomatosztatin (SOM) agonistát (Biostatin Kft. Budapest) vizsgáltunk a kapszaicin-érzékeny afferensekből történő P-anyag (SP) felszabadulására, melyek közül 24 szignifikáns gátlást okozott. A legjobb 6 vegyületet in vivo is teszteltük, gyulladásmodellekben hatásosnak bizonyultak. A PACAP-38 és a szelektív sst4 receptor agonista peptidomimetikum J-2156 (Juvantia Pharma, Turku) e modellben koncentráció-függő módon gátolta az SP, CGRP és SOM felszabadulását. Specifikus RIA-t fejlesztettünk ki PACAP-38 mérésre, mellyel igazoltuk e peptid szenzoros rostokból történő felszabadulását. Endotoxinnal kiváltott szubakut légúti gyulladás egérmodellben funkcionális, morfológiai és biokémiai módszerekkel igazoltuk, hogy TRPV1 kapszaicin receptor génhiányos egerekben fokozott gyulladás és a következményes bronchialis hiper-reaktivitás alakult ki. SOM RIA és sst receptor antagonista kezeléssel biokémiai és funkcionális bizonyítékokat szolgáltattunk, hogy a gyulladás során TRPV1 receptor aktivációval SOM szabadul fel, amely gátolja a gyulladást és a bronchokonstrikciós hajlamot. A fenti eredményeink alapján szintetikus sst4 receptor agonisták, a heptapeptid TT-232 és peptidomimetikum J-2156, vizsgálata történt az előbbiekben ismertetett módszerekkel az LPS-indukálta pneumonitis és az ovalbuminnal kiváltott asztma modellekben egérben. E vegyületek mindkét modellben hatékonyan gátolták a légúti gyulladást és hiper-reaktivitást. | The effect of 94 novel somatostatin (SOM) agonists (Biostatin Ltd., Budapest) on substance P (SP) release from capsaicin-sensitive afferents were examined in our in vitro isolated trachea perfusion system. Among these 24 caused significant inhibition, the most effective 6 ligands diminished inflammation in vivo. PACAP-38 and the selective sst4 receptor agonist peptidomimetic J-2156 (Juvantia Pharma, Turku) concentration-dependently inhibited SP, CGRP and SOM release in this model. We have developed a specific RIA for measuring PACAP-38 and with its help the outflow of this peptide from capsaicin-sensitive afferents has been evidenced. Experiments using TRPV1 receptor gene-deficient mice provided functional, morphological and biochemical evidence for a novel type of counter-regulatory mechanism during endotoxin-induced airway inflammation. This is mediated by SOM released from sensory nerve terminals into the circulation in response to TRPV1 receptor activation. It inhibits inflammation and bronchial hyper-reactivity. Desensitization of capsaicin-sensitive afferents enhances inflammation which might be due to the lack of SOM released from these fibres. Based on the above described results, synthetic sst4 receptor agonists, the heptapeptide TT-232 and the peptidomimetic J-2156 have been studied in endotoxin-induced subacute pneumonitis and ovalbumin-evoked asthma models of the mouse and effectively inhibited airway inflammation and consequent hyper-reactivity

Percepciós nagyothallások etiopathomechanizmusa és kezelése = Etiopathomechanism and treatment of sensorineural hearing loss

545 prcepciós nagyothalló személyt vizsgáltunk meg a Cx26 génre. a familiáris esetek 74%-ban a GJB2 génben mutáció volt kimutatható. Ezen belül a leggyakoribb a 35delG deléció volt, melynek allélgyakorisága 55,2%-t mutatott. A GJB2 génben a következő mutációk voltak még kimutathatók: p.S19T, p.W24X, p.V27I, p.V37I, p.A40A, p.E47X, p.M34T, p.G59V, p.R127H, p.E129K, p.A149T, p.V153I, c.167delT. 2 esetben aGJB6 génben egy 309kb-i deléció volt kimutatható [(GJB6-D13S1830)]. A stapes fixációval járó, nagyothallást okozó, kórképek egy jelentős hányada (1/3-a) azonban nem otosclerosis. A pseudo-otosclerosis heterogén kórfolyamatok gyűjtőcsoportja, melyek patológiai alapját nem gyulladásos, degeneratív folyamatok képzik. Az otosclerosis a folyamat aktivitásától függetlenül igen alacsony, néha kimutathatatlan kanyaróvírus ellenes szérum IgG szinttel jár, amely alkalmas a betegség preoperatív diagnózisára. A külső szőrsejtek oldalfalának merevségi viszonyainak feltérképezése mellett elsőként sikerült bizonyítunk, hogy létezik egy összetett szabályozó rendszer, mely képes dinamikusan változtatni a külső szőrsejtek oldalfalának merevségi mutatóját. A folyamat modellezése kapcsán sikerült kimutatnunk, hogy ez a szabályozó rendszer két részből áll: egy mechanikai behatásra aktiválódó, a belsőfül efferens beidegzése által szabályozott és egy ettől független, feltehetően metabolikus úton irányított folyamatból. | 545 hearing impaired individuals were examined for Cx26 mutations. Most frequent was the 35delG deletion with an alle frequency of 55.2%. Other mutations could be identified are:p.S19T, p.W24X, p.V27I, p.V37I, p.A40A, p.E47X, p.M34T, p.G59V, p.R127H, p.E129K, p.A149T, p.V153I, c.167delT. Beside Cx26, the Cx 30, Cx31 and Cx43 are also expressed in the cochlea. Accumulation of mutations in diferent genes cause hearing impairment in heteriozygots, either. In 2 cases we have found mutation in the GJB6 gen, a 309kb deletion. We have verified that otosclerosis is a measles virus caused inflammatory disease. However, 1/3 of stapes fixation cases are not otosclerosis. Pseudo-otosclerosis is a common name for a heterogenous disease group. Idependent from the activity of otosclerosis in the serum of the patients the level of the antimeasles IgG is very low. This can be used for preoperative diagnosis of otosclerosis. The stiffness of the lateral wall in outer hair cells is a critical variable for efficacy of peripheral auditory processing. We proved that regulation of lateral wall stiffness is a complex process which dinamically change the mechanical properties of the hair cells. This process is activated by mild mechanical stimuli and modulated by the efferent nervous system