Struktur-Wirkungs-Beziehungen an phenylalaninhaltigen Hemmstoffen der Histon-Deacetylase

Hemmstoffe der Histon-Deacetylase sind potentielle Arzneistoffe für die Krebstherapie. Im Rahmen dieser Arbeit wurden neue niedermolekulare Hemmstoffe synthetisiert und Struktur-Wirkungs-Beziehungen an diesen Substanzen untersucht. Durch Struktur-Modifikationen an der Leitstruktur M232 konnten Inhibitoren synthetisiert werden, die eine stärkere Wirksamkeit besitzen. Für eine Reihe von Hemmstoffen mit Aminosäuremethylester-Struktur ist erkennbar, dass eine Substitution des Phenylrestes mit einem elektronenziehenden Substituenten zu einer Wirkungsverschlechterung führt, während Reste mit +M-Effekt die Wirksamkeit steigern. Große Raum erfüllende aromatische Reste führen zu stärker wirksamen Substanzen. In einer Serie von Phenylalaninamid-Derivaten konnte gezeigt werden, dass bei Mais HD-2 das Anilid die wirksamste Verbindung ist. Beim Rattenleberenzym ist dagegen ein C2-Spacer in der Amidseitenkette optimal für die Wirksamkeit. Durch Kombination von 1-Naphthyl-Seitenkette und C2-Spacer in der Amid- Seitenkette entsteht eine Substanz, die der bisher stärkste synthetische Inhibitor von Mais HD-2 ist. Generell hemmen die synthetischen Verbindungen Friend-Leukämiezellen in ihrem Wachstum und führen teilweise zur Induktion von Differenzierung