Nové jodované hydrazid-hydrazony a jejich analogy jako inhibitory acetyl- a butyrylcholinesterázy

Background: Hydrazide-hydrazones have been known as scaffold with various biological activities including inhibition of acetyl- (AChE) and butyrylcholinesterase (BuChE). Cholinesterase inhibitors are mainstays of dementias' treatment. Objective: Twenty-five iodinated hydrazide-hydrazones and their analogues were designed as potential central AChE and BuChE inhibitors. Methods: Hydrazide-hydrazones were synthesized from 4-substituted benzohydrazides and 2-/4-hydroxy-3,5-diiodobenzaldehydes. The compounds were investigated in vitro for their potency to inhibit AChE from electric eel and BuChE from equine serum using Ellman's method. We calculated also physicochemical and structural parameters for CNS delivery. Results: The derivatives exhibited a moderate dual inhibition with IC50 values ranging from 15.1-140.5 and 35.5 to 170.5 mu mol.L-1 for AChE and BuChE, respectively. Generally, the compounds produced a balanced or more potent inhibition of AChE. N '-[(E)-(4-Hydroxy-3,5-diiodophenyl)methylidene]-4-nitrobenzohydrazide 2k and 4-fluoro-N '-(2-hydroxy-3,5-diiodobenzyl)benzohydrazide 3a were the most potent inhibitors of AChE and BuChE, respectively. Structure-activity relationships were established, and molecular docking studies confirmed interaction with enzymes. Conclusion: Many novel hydrazide-hydrazones showed lower IC50 values than rivastigmine against AChE and some of them were comparable for BuChE to this drug used for the treatment of dementia. They interact with cholinesterases via non-covalent binding into the active site. Based on the BOILED-Egg approach, the majority of the derivatives met the criteria for blood-brain-barrier permeability.Pozadí: Hydrazid-hydrazony byly známy jako lešení s různými biologickými aktivitami, včetně inhibice acetyl- (AChE) a butyrylcholinesterázy (BuChE). Inhibitory cholinesterázy jsou základními kameny léčby demencí. Cíl: Dvacet pět jodovaných hydrazid-hydrazonů a jejich analogů bylo navrženo jako potenciální centrální inhibitory AChE a BuChE. Metody: Hydrazid-hydrazony byly syntetizovány ze 4-substituovaných benzohydrazidů a 2- / 4-hydroxy-3,5-dijodbenzaldehydů. Sloučeniny byly zkoumány in vitro na jejich schopnost inhibovat AChE z elektrického úhoře a BuChE z koňského séra pomocí Ellmanovy metody. Vypočítali jsme také fyzikálně-chemické a strukturní parametry pro dodávku CNS. Výsledky: Deriváty vykazovaly mírnou duální inhibici s hodnotami IC50 v rozmezí od 15,1 do 140,5 a 35,5 až 170,5 umol.L-1 pro AChE a BuChE. Obecně sloučeniny způsobovaly vyváženou nebo účinnější inhibici AChE. N '- [(E) - (4-hydroxy-3,5-dijodfenyl) methyliden] -4-nitrobenzohydrazid 2k a 4-fluor-N' - (2-hydroxy-3,5-dijodbenzyl) benzohydrazid 3a byly nejvíce silné inhibitory AChE a BuChE. Byly stanoveny vztahy mezi strukturou a aktivitou a studie molekulárního dokování potvrdily interakci s enzymy. Závěr: Mnoho nových hydrazid-hydrazonů vykázalo nižší hodnoty IC50 než rivastigmin proti AChE a některé z nich byly srovnatelné pro BuChE s tímto lékem používaným k léčbě demence. Interakují s cholinesterázami prostřednictvím nekovalentní vazby na aktivní místo. Na základě přístupu BOILED-Egg splňovala většina derivátů kritéria pro propustnost hematoencefalické bariéry

5-Aryl-1,3,4-oxadiazol-2-aminy zdobené dlouhým alkylem a jejich analogy: Syntéza, inhibice acetyl- a butyrylcholinesterázy a studie dokování

2,5-Disubstituted 1,3,4-oxadiazoles are privileged versatile scaffolds in medicinal chemistry that have exhibited diverse biological activities. Acetyl- (AChE) and butyrylcholinesterase (BChE) inhibitors are used, e.g., to treat dementias and myasthenia gravis. 5-Aryl-1,3,4-oxadiazoles decorated with dodecyl linked via nitrogen, sulfur or directly to this heterocycle have been designed as potential inhibitors of AChE and BChE. They were prepared from commercially available or in-house prepared hydrazides by reaction with dodecyl isocyanate to form hydrazine-1-carboxamides 2 (yields 67-98%) followed by cyclization using p-toluenesulfonyl chloride and triethylamine in 41-100% yields. Thiadiazole isostere was also synthesized. The derivatives were screened for inhibition of AChE and BChE using Ellman's spectrophotometric method. The compounds showed a moderate dual inhibition with IC50 values of 12.8-99.2 for AChE and from 53.1 mu M for BChE. All the heterocycles were more efficient inhibitors of AChE. The most potent inhibitor, N-dodecyl-5-(pyridin-4-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine 3t, was subjected to advanced reversibility and type of inhibition evaluation. Structure-activity relationships were identified. Many oxadiazoles showed lower IC50 values against AChE than established drug rivastigmine. According to molecular docking, the compounds interact non-covalently with AChE and BChE and block entry into enzyme gorge and catalytic site, respectively.2,5-Disubstituované 1,3,4-oxadiazoly jsou využívané v lékařské chemii, protože vykazují různé biologické aktivity. Inhibitory acetyl- (AChE) a butyrylcholinesterázy (BChE) se používají např. k léčbě demence a myasthenia gravis. 5-Aryl-1,3,4-oxadiazoly zdobené dodecylem vázaným přes dusík, síru nebo přímo na tento heterocyklus byly navrženy jako potenciální inhibitory AChE a BChE. Byly připraveny z komerčně dostupných nebo interně připravených hydrazidů reakcí s dodecylisokyanátem za vzniku hydrazin-1-karboxamidů 2 (výtěžky 67-98 %) s následnou cyklizací za použití p-toluensulfonylchloridu a triethylaminu ve 41-100% výtěžcích. Byl také syntetizován thiadiazolový izoster. Deriváty byly testovány na inhibici AChE a BChE pomocí Ellmanovy spektrofotometrické metody. Sloučeniny vykazovaly mírnou duální inhibici s hodnotami IC50 12,8-99,2 pro AChE a od 53,1 uM pro BChE. Všechny heterocykly byly účinnějšími inhibitory AChE. Nejúčinnější inhibitor, N-dodecyl-5-(pyridin-4-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-amin 3t, byl podroben pokročilému hodnocení reverzibility a typu inhibice. Byly identifikovány vztahy mezi strukturou a aktivitou. Mnoho oxadiazolů vykazovalo nižší hodnoty IC50 proti AChE než zavedený lék rivastigmin. Podle molekulárního dokování sloučeniny interagují nekovalentně s AChE a BChE a blokují vstup do aktivního místa

N-Alkyl-2- [4- (trifluormethyl) benzoyl] hydrazin-1-karboxamidy a jejich analogy: Syntéza a vícebarevná biologická aktivita

Based on the isosterism concept, we have designed and synthesized homologous N-alkyl-2-[4-(trifluoromethyl)benzoyl]hydrazine-1-carboxamides (from C-1 to C-18) as potential antimicrobial agents and enzyme inhibitors. They were obtained from 4-(trifluoromethyl)benzohydrazide by three synthetic approaches and characterized by spectral methods. The derivatives were screened for their inhibition of acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BuChE) via Ellman's method. All the hydrazinecarboxamides revealed a moderate inhibition of both AChE and BuChE, with IC50 values of 27.04-106.75 mu M and 58.01-277.48 mu M, respectively. Some compounds exhibited lower IC50 for AChE than the clinically used drug rivastigmine. N-Tridecyl/pentadecyl-2-[4-(trifluoromethyl)benzoyl]hydrazine-1-carboxamides were identified as the most potent and selective inhibitors of AChE. For inhibition of BuChE, alkyl chain lengths from C-5 to C-7 are optimal substituents. Based on molecular docking study, the compounds may work as non-covalent inhibitors that are placed in a close proximity to the active site triad. The compounds were evaluated against Mycobacterium tuberculosis H(37)Rv and nontuberculous mycobacteria (M. avium, M. kansasii). Reflecting these results, we prepared additional analogues of the most active carboxamide (n-hexyl derivative 2f). N-Hexyl-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-amine (4) exhibited the lowest minimum inhibitory concentrations within this study (MIC >= 62.5 mu M), however, this activity is mild. All the compounds avoided cytostatic properties on two eukaryotic cell lines (HepG2, MonoMac6).Na základě konceptu isosterismu jsme navrhli a syntetizovali homologní N-alkyl-2- [4- (trifluormethyl) benzoyl] hydrazin-1-karboxamidy (od C-1 do C-18) jako potenciální antimikrobiální látky a inhibitory enzymů. Byly získány z 4- (trifluormethyl) benzohydrazidu třemi syntetickými přístupy a charakterizovány spektrálními metodami. U derivátů se pomocí Ellmanovy metody zkoumala jejich inhibice acetylcholinesterázy (AChE) a butyrylcholinesterázy (BuChE). Všechny hydrazinkarboxamidy odhalily mírnou inhibici jak AChE, tak BuChE, s hodnotami IC50 27,04 - 106,75 uM a 58,01 - 277,48 uM. Některé sloučeniny vykazovaly nižší IC50 pro AChE než klinicky používané léčivo rivastigmin. Jako nejúčinnější a nejselektivnější inhibitory AChE byly identifikovány N-tridecyl / pentadecyl-2- [4- (trifluormethyl) benzoyl] hydrazin-1-karboxamidy. Pro inhibici BuChE jsou optimálními substituenty délky alkylového řetězce od C-5 do C-7. Na základě studie molekulárního dokování mohou sloučeniny fungovat jako nekovalentní inhibitory, které jsou umístěny v těsné blízkosti triády aktivního místa. Sloučeniny byly hodnoceny proti Mycobacterium tuberculosis H (37) Rv a proti netuberkulózním mykobakteriím (M. avium, M. kansasii). Na základě těchto výsledků jsme připravili další analogy nejaktivnějšího karboxamidu (n-hexyl derivát 2f). N-Hexyl-5- [4- (trifluormethyl) fenyl] -1,3,4-oxadiazol-2-amin (4) vykazoval nejnižší minimální inhibiční koncentrace v rámci této studie (MIC> = 62,5 uM), nicméně toto aktivita je mírná. Všechny sloučeniny se vyhýbaly cytostatickým vlastnostem na dvou eukaryotických buněčných liniích (HepG2, MonoMac6)