Új szempontok a sószenzitív hypertoniák patomechanizmusában = New aspects of the pathomechanism of salt-sensitive hypertension

Absztrakt: Az összefoglaló közlemény áttekinti a hypertoniabetegség kialakulásának főbb stádiumait a rizikófaktoroktól az endotheldiszfunkción, a vascularis stiffnessen és a sclerotisatión keresztül a célszervkárosodások kialakulásáig. Bemutatja a sóbevitel patogenetikai szerepét, és elemzi azokat a renalis és extrarenalis mechanizmusokat, melyek szerepet játszhatnak a sószenzitív hypertonia kialakulásában. A korábban általánosan elfogadott elmélet, miszerint a vese elégtelen nátriumexkréciója és a következményes extracelluláris (EC) volumenexpanzió felelős a vérnyomás emelkedéséért, módosításra szorul, mivel disszociációt igazoltak egyrészt a retineált nátrium mennyisége és az EC volumene, másrészt a retineált nátrium és a vérnyomás között. Kimutatták, hogy a subcutan interstitium negatív töltéshordozó makromolekulái (glükózaminoglikánok, GAG-k) a nátriumionokat ozmotikusan inaktív formában reverzibilisen megkötik, a szöveti hypertonicitas monocyta/macrophag akkumulációhoz vezet, és ezen sejtek aktivációja a tonicity-responsive enhancer binding protein (TonEBP) expressziójához, ezen keresztül a vascularis endothelialis növekedési faktor C szekréciójához, valamint a lymphangiogenesis és a nitrogén-monoxid (NO)-termelés fokozódásához vezet. Az expandált lymphás rendszer az interstitium fölös nátrium- és folyadékkészleteit a keringésbe drenálja. A rendszer pufferfunkciójának beszűkülése hypertonia kialakulásához vagy súlyosbodásához vezet. Hasonló puffer- és barrierfunkciót tulajdonítanak a vascularis endothelium luminális felszínét borító glycocalyxnak is. Amennyiben az erek nátriumterhelése meghaladja a glycocalyx pufferkapacitását, az endothelsejtek felszínén a nátriumcsatornák expressziója és aktivitása fokozódik, a sejtek nátriumtartalma megnő, NO-termelésük csökken, a sejtek merevvé válnak következményesen fokozott vascularis rezisztenciával. Fontos felismerés, hogy a magas sóbevitel a vérnyomástól függetlenül is jelentős patogenetikai tényező a célszervkárosodás kialakulásában. A kóros történések hátterében a Th17-sejtek indukcióját és aktiválását, valamint számos proinflammatoricus és profibroticus citokin fokozott expresszióját mutatták ki. Orv Hetil. 2019; 160(2): 43–49. | Abstract: This article shortly outlines the evolution of hypertonia from risk factors to end-organ damage. The pathogenetic role of salt intake is underlined and in the light of recent clinical and experimental observations, the importance of renal and extrarenal mechanism in the development of salt-sensitive hypertension is analysed. The generally accepted concept that the inefficient renal sodium excretion and the subsequent expansion of the extracellular space is the major factor in blood pressure elevation is challenged. Evidences have been provided that the retained sodium dissociates from the volume of extracellular space and, also from the blood pressure. It has been shown that the negatively charged macromolecules in the subcutaneous interstitium bind sodium ions in osmotically inactive form and store sodium reversibly. The local tissue hypertonicity induces monocytes/macrophages invasion and activation that causes increased expression of tonicity-responsive enhancer binding protein (TonEBP) and the secretion of vascular endothelial growth factor C that result in enhanced lymphangiogenesis. The expanded lymphatic system drains the excess sodium and volume back to the circulation. The reduction of buffer function of this system may contribute to the development or to worsening of hypertension. Similar buffer and barrier functions are attributed to the glycocalyx that covers the luminal surface of vascular endothelium. It is also recognised that the high sodium intake alone is an important pathogenetic factor in end-organ damage independent of hypertension. This may be accounted for by the induction and activation of Th17 cells as well as by the increased production of several pro-inflammatory and pro-fibrotic cytokines. Orv Hetil. 2019; 160(2): 43–49

A szöveti hidráció szabályozásának experimentális vizsgálata - különös tekintettel a perinatális időszakra = Experimental studies on the regulation of tissue hydratation with particular reference to the perinatal period

1. A vízterek perinatális átrendeződésének új koncepcióját dolgoztuk ki. Újszülött nyulakban és foetusokban igazoltuk, hogy a különböző mobilitású szöveti vízfrakciók aránya az érés során sajátosan változnak. Igazoltuk, hogy a foetális/neonatális agy- és tüdőszövetben a fizikai vízterek átrendeződését anyai steroid, terbutalin és amilorid kezelése nem befolyásolja. 2. Humán anyagban 14-40 hetes gesztációs korú magzatokban vizsgáltuk az agyszövet-specifikus aquaporin-4 (AQP4) és aquaporin1 (AQP1) membrán-csatorna fehérjék expresszióját és leírtuk azok intracellularis elhelyezkedésének és mennyiségének semi-kvantitatív változásait. Felhívtuk a figyelmet az AQP-k élettani és klinikai jelentőségére az agy fiziológiás dehidrációjának folyamatában. 3. Kimutattuk, hogy az angiotenzin konvertáló enzim (ACE) DD genotipusa protektív hatással bír alacsony súlyú koraszülöttekben a keringési elégtelenség kialakulása szempontjából. 4. Kongentiális szívfejlődési rendellenességgel született újszülöttek vérmintáinak retrospektív analízisével megállapítottuk, hogy a vaszkuláris endotheliális növekedési faktor (VEGF) génpolymorfizmusa növeli a szívfejlődési rendellenességek kialakulásának kockázatát. 5. Megállapítottuk, hogy az éretlen vese beszűkült koncentrálóképessége az eddigi ismert mechanizmusok melett a vese papilla/medulla magas hialuronsav tartalmával magyarázható. A szöveti hialuronsav az ADH-mediálta ozmotikus vízmozgást gátolja. | 1. A new concept of perinatal redistribution of body fluid compartments has been developed. In fetal/neonatal rabbit pups we demonstrated marked changes in the various physical water compartments which remained unaffected by maternal administration of steroid, terbutaline and amiloride. 2. The developmental changes in aquaporin-1 (AQP1) and AQP4 were investigared in human brain tissue during the period of 14-40 weeks of gestation. We demonstrated the progressive increase of their expression and the pattern of their distribution as the gestation advances. Furthermore, the role of AQP-s in the physiological brain dehydration has been established. 3. Evidences have been provided to indicate the protective effects of ACE DD genotype on the development of circulatory failure in low-birthweight neonates. 4. We have shown that infants born with congenital cardiac malformation have polimorphism for the vascular endothelial growth factor. 5. Indirect evidences have been provided that in addition to the well-known factors, the limited capacity of immature kidney to concentrate urine can be attributed to the high hyaluronic acid content of the renal medulla/papilla since HA limits ADH-mediated osmotic water flo

Aszimmetrikus dimetilarginin: a cardiovascularis betegségek prediktora?

Absztrakt A szív-ér rendszeri megbetegedések világszerte a leggyakrabban előforduló betegségek. Felelősek a globális halálozás egyharmadáért, vezető okai a rokkantságnak. A prevenció különböző szintjeinek hatékony kockázatbecsléssel együtt történő alkalmazása sokat javított a fent említett statisztikai adatokon. A klasszikus kockázati tényezőkön alapuló kockázatbecslés az utóbbi időben számos új markerrel egészült ki. Ilyen biomarker az aszimmetrikus dimetilarginin, amely a nitrogén-monoxid-szintáz endogén kompetitív inhibitora. Emelkedett szintjét leírták többek között elhízott, dohányos, hypercholesterinaemiás, hypertoniás, diabeteses betegcsoportokban. Irodalmi adatok szerint az aszimmetrikus dimetilarginin képes jelezni az atherosclerosis megelőző állapotának tartott endotheldiszfunkciót. Számos nagy betegszámú kutatás talált pozitív összefüggést a magasabb aszimmetrikus dimetilarginin koncentráció és a coronariabetegségek kialakulása, illetve a már meglévő coronariabetegség progressziója között. Egy 3000 fős beteganyagot vizsgáló tanulmány szerint az aszimmetrikus dimetilarginin független kockázati faktorként önmagában is képes előre jelezni a cardiovascularis okokból bekövetkező halálozást a coronariabetegségben szenvedők körében. Jelen írásukban a szerzők összefoglalják az aszimmetrikus dimetilarginin cardiovascularis betegségek előrejelzésében betöltött szerepét, és hangsúlyozzák kiemelt fontosságát a cardiovascularis prevencióban. Orv. Hetil., 2016, 157(13), 483–487

The contribution of skin glycosaminoglycans to the regulation of sodium homeostasis in rats

The glycosaminoglycan (GAG) molecules are a group of high molecular weight, negatively charged polysaccharides present abundantly in the mammalian organism. By their virtue of ion and water binding capacity, they may affect the redistribution of body fluids and ultimately the blood pressure. Data from the literature suggests that the mitogens Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)-A and VEGF-C are able to regulate the amount and charge density of GAGs and their detachment from the cell surface. Based on these findings we investigated the relationship between the level of dietary sodium intake, the expression levels of VEGF-A and VEGF-C, and the amount of the skin GAGs hyaluronic acid and chondroitin sulphate in an in vivo rat model. Significant correlation between dietary sodium intake, skin sodium levels and GAG content was found. We confirmed the GAG synthesizing role of VEGF-C but failed to prove that GAGs are degraded by VEGF-A. No significant difference in blood pressure was registered between the different dietary groups. A quotient calculated form the ion and water content of the skin tissue samples suggests that - in contrast to previous findings - the osmotically inactive ions and bound water fractions are proportional

A tüszőfolyadék biomarkereinek vizsgálata in vitro fertilizációs kezelésben részesült betegekben

Összefoglaló. A szerzők ismertetik vizsgálataik eredményeit, melyeket a közelmúltban az in vitro fertilizációs kezelésben részesülő betegeikben a tüszőfolyadék biomarkereinek analízisével értek el. A vizsgálatok célja annak feltárása volt, hogy az in vitro fertilizációs eljárás során a petesejtek aspirációjakor nyert tüszőfolyadék-biomarkerek lokális/ovarialis vagy szisztémás eredetűek, és milyen összefüggést mutatnak az in vitro fertilizáció eredményességét jelző paraméterekkel. Megerősítettük, hogy az autokrin/parakrin szerotoninrendszer már a fejlődés legkorábbi időszakában is működőképes, és mind az anyai szérum, mind a tüszőfolyadék szerotoninszintje szignifikáns pozitív összefüggést mutatott az érett petesejtek számával és a klinikai terhességgel (β = 0,447, p = 0,015, illetve β = 0,443, p = 0,016). Az agyi eredetű neurotrofikus faktor (BDNF) esetében ilyen kapcsolat nem volt igazolható, de a tüszőfolyadék BDNF- és szerotoninszintjei közötti pozitív korreláció (r = 0,377, p = 0,040) azt mutatja, hogy a két neurohormon 'feed-forward' (előrecsatoló ) szabályozása ovarialis szinten is működik. A hypothalamicus kisspeptin esetében csupán a posztstimulációs anyai szérumhormonszint befolyásolta az érett petesejtek számát (β = 0,398, p = 0,029). A triptofán-kinurenin-szerotonin rendszer elemzése azt mutatta, hogy kedvezőbb in vitro fertilizációs kimenetel várható, ha a szerotonin-kinurenin egyensúly a szerotonin javára tolódik el. Az oxidatívstressz-markerek közül vizsgálták a DNS-károsodás biomarkerét, a 8-hidroxi-2'-deoxiguanozin és a totális antioxidáns-kapacitás szérum- és tüszőfolyadékszintjeit, és megállapították, hogy mindkét marker kedvezőtlenül befolyásolja az életképes embriók számát (r = 0,302, p = 0,027 és r = 0,268, p = 0,039). A protektív hatású szirtuinok - nikotinamid-adenin-dinukleotid-függő hiszton-deacetiláz fehérjék - közül a vizsgált szirtuin-1 és szirtuin-6 a szérumszintektől függetlenül kimutatható a tüszőfolyadékban. Szignifikáns pozitív korreláció van a tüszőfolyadék-szirtuin-6 és az érettpetesejt-szám (F = 6,609, p = 0,016), valamint a szérum-szirtuin-1 (F = 10,008, p = 0,005) és a szérum-szirtuin-6 (F = 5,268, p = 0,031) és a klinikai terhesség gyakorisága között. Eredményeink alapján megállapítható, hogy a tüszőfolyadék biomarkereinek vizsgálata javíthatja az in vitro fertilizáció kimenetelének megítélését. Orv Hetil. 2021; 162(14): 523-529. Summary. This article outlines the result of recent studies on several follicular fluid biomarkers in patients undergoing in vitro fertilization. The aim of these studies was to investigate whether 1) the follicular fluid biomarkers in question are produced locally by the ovaries or they originate from the circulating plasma, 2) and to establish their association with parameters of in vitro fertilization outcome. It was confirmed that the autocrine/paracrine serotonin system is functional already at the earliest stage of development and both maternal serum and follicular fluid serotonin levels were positively related to the number of mature oocytes (β = 0.447, p = 0.015 and β = 0.443, p = 0.016, respectively) and clinical pregnancy (β = 1.028, p = 0.047). Such associations for brain-derived neurotrophic factor (BDNF) could not be found, but BDNF and serotonin in the follicular fluid were closely related (r = 0.377, p<0.040) suggesting that the feed-forward regulation of these neurohormones is activated at ovarian level. The hypothalamic kisspeptin in the post-stimulation maternal serum also increased the number of mature oocytes (β = 0.398, p = 0.029). Analysis of the tryptophan-kynurenine-serotonin system showed a more favourable in vitro fertilization outcome when the serotonin-kynurenine balance was shifted and serotonin predominated over kynurenine. The oxidative stress markers, 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine, an indicator of DNA damage and the total antioxidant capacity in follicular fluid and maternal serum had negative impact on the number of viable embryos (r = 0.302, p = 0.027 and r = 0.268, p = 0.039), respectively. The protective sirtuins - the nicotinamide adenine dinucleotide-dependent histone deacetylase proteins - could be detected in follicular fluid irrespective of their maternal serum levels. Significant positive relationship was demonstrated between follicular fluid sirtuin 6 and mature oocytes (F = 6.609, p = 0.016) as well as between serum sirtuin 1 (F = 10.008, p = 0.005) and serum sirtuin 6 (F = 5.268, p = 0.031) and the rate of clinical pregnancy, respectively. On the basis of these results, it can be concluded that measuring several follicular fluid biomarkers may improve the prediction of the outcome of in vitro fertilization. Orv Hetil. 2021; 162(14): 523-529

“Platelet-associated regulatory system (PARS)” with particular reference to female reproduction

BACKGROUND: Blood platelets play an essential role in hemostasis, thrombosis and coagulation of blood. Beyond these classic functions their involvement in inflammatory, neoplastic and immune processes was also investigated. It is well known, that platelets have an armament of soluble molecules, factors, mediators, chemokines, cytokines and neurotransmitters in their granules, and have multiple adhesion molecules and receptors on their surface. METHODS: Selected relevant literature and own views and experiences as clinical observations have been used. RESULTS: Considering that platelets are indispensable in numerous homeostatic endocrine functions, it is reasonable to suppose that a platelet-associated regulatory system (PARS) may exist; internal or external triggers and/or stimuli may complement and connect regulatory pathways aimed towards target tissues and/or cells. The signal (PAF, or other tissue/cell specific factors) comes from the stimulated (by the e.g., hypophyseal hormones, bacteria, external factors, etc.) organs or cells, and activates platelets. Platelet activation means their aggregation, sludge formation, furthermore the release of the for-mentioned biologically very powerful factors, which can locally amplify and deepen the tissue specific cell reactions. If this process is impaired or inhibited for any reason, the specifically stimulated organ shows hypofunction. When PARS is upregulated, organ hyperfunction may occur that culminate in severe diseases. CONCLUSION: Based on clinical and experimental evidences we propose that platelets modulate the function of hypothalamo-hypophyseal-ovarian system. Specifically, hypothalamic GnRH releases FSH from the anterior pituitary, which induces and stimulates follicular and oocyte maturation and steroid hormone secretion in the ovary. At the same time follicular cells enhance PAF production. Through these pathways activated platelets are accumulated in the follicular vessels surrounding the follicle and due to its released soluble molecules (factors, mediators, chemokines, cytokines, neurotransmitters) locally increase oocyte maturation and hormone secretion. Therefore we suggest that platelets are not only a small participant but may be the conductor or active mediator of this complex regulatory system which has several unrevealed mechanisms. In other words platelets are corpuscular messengers, or are more than a member of the family providing hemostasis

Reactive Sputter Deposition of Ga2O3 Thin Films Using Liquid Ga Target

Ga2O3 is a promising material in the optoelectronics and semiconductor industry. In this work, gallium oxide thin films were deposited via radio frequency (RF) sputtering, using a liquid Ga target. The reactive sputtering was carried out using different oxygen flow rates and DC target potentials induced via the RF power. The thickness of the samples varied between 160 nm and 460 nm, depending on the preparation conditions. The composition and the refractive index of the layers were investigated via energy-dispersive spectroscopy, X-ray photoelectron spectroscopy, and spectroscopic ellipsometry, respectively. It was found that, through the use of a lower DC target potential, a better film quality and higher oxygen content can be achieved. The reactive sputtering was modeled based on the Berg model, with the aim of determining the sputtering yields and the sticking coefficient. It was shown that an increase in DC target potential leads to the preferential sputtering of gallium

Pro- and anti-inflammatory factors, vascular stiffness and outcomes in chronic hemodialysis patients

In this observational study we addressed accelerated arteriosclerosis (AS) in patients with chronic renal failure (CRF) on hemodialysis (HD) by measuring vascular stiffness (VS) parameters and attempted to relate them to pro-inflammatory and protective factors.96 consecutive patients receiving regular HD were included. 20 adult patients without major renal, cardiovascular or metabolic morbidities served as controls.AS parameters (carotid-femoral pulse wave velocity - PWV, aortic augmentation index - Aix) were measured by using applanation tonometry (SphygmoCor, AtCor Medical, Sidney). In addition to routine laboratory tests 25(OH) vitamin D3 (vitamin D3) and high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP) were quantified by immunometric assay; whereas fetuin-A, α-Klotho, tumor necrosis factor-α (TNF-α) and transforming growth factor-β1 (TGF-β1) were determined by ELISA.Pro-inflammatory biomarkers (hsCRP, TNF-α and TGF-β1) were markedly elevated (P < 0.01), while anti-inflammatory factors (fetuin-A: P < 0.05, α-Klotho: P < 0.01, vitamin D3: P < 0.01) significantly depressed in HD patients when compared to controls. PWV was significantly affected only by total cholesterol, fetuin-A and dialysis time. Multiple linear regression analyses revealed that several clinical and laboratory parameters were associated with pro- and anti-inflammatory biomarkers rather than VS. The impact of baseline clinical and biochemical variables on outcome measures were also analyzed after three-year follow-up, and it was demonstrated that low levels of vitamin D, α-Klotho protein and fetuin-A were related to adverse cardiovascular outcomes, whereas all-cause mortality was associated with elevated hsCRP and depressed vitamin D.Our results provide additional information on the pathomechanism of accelerated AS in patients with CRF, and documented direct influence of pro- and anti-inflammatory biomarkers on major outcome measures