Meccanismi dell'ipercolesterolemia dell'anziano

L’invecchiamento è caratterizzato da numerosi cambiamenti metabolici responsabili del declino di alcune funzioni e della comparsa di malattie età-correlate. Tra queste, l’ipercolesterolemia, ritenuta il fattore di rischio principale di aterosclerosi e malattie cardiovascolari, è la maggiormente studiata. È risaputo che alti livelli plasmatici di colesterolo, associato in particolare a LDL, si correlano ad un aumentato rischio di aterosclerosi e malattia coronarica. I livelli di colesterolo totale e di LDL aumentano con l’età (nel ratto già all'età di 12 mesi), come anche l’incidenza di malattie cardiovascolari. Nel fegato l’omeostasi del colesterolo è strettamente regolata tramite la modulazione del 3-idrossi-3metilglutaril-coenzima A reduttasi (HMG-CoA-R), proteina di membrana del reticolo endoplasmatico ed enzima chiave della biosintesi del colesterolo. L’attività dell’HMG-CoA-R è regolata da molti meccanismi, tra cui la fosforilazione/defosforilazione (la forma non fosforilata è enzimaticamente attiva, mentre la forma fosforilata è inattiva) e la degradazione. Durante l’invecchiamento si ha un aumento del colesterolo plasmatico ed un incremento dell’attività dell’HMG-CoA-R, associata a stati di attivazione più alti ed ad una diminuita degradazione dell’enzima epatico. È stato osservato che alterazioni simili sono indotte da un aumento dello stress ossidativo. Gli omega 3 sono una categoria di acidi grassi essenziali, cui è attribuita la capacità di abbassare i livelli della colesterolemia. Primo obiettivo di questa tesi era determinare se la somministrazione prolungata di diete arricchite con omega 3 fosse in grado di prevenire l’ipercolesterolemia senile, e se tale risultato potesse essere attribuito ad una prevenzione delle alterazioni senili dell’attività HMG-CoA reduttasica e/o dei recettori per le LDL. Ratti albini maschi del ceppo Sprague-Dawley sono stati alimentati con una dieta in pellet (Harlan, Italy) addizionata con 11,5% di olio di pesce (ricco di omega 3) fino all’età di 24 mesi a partire dall’età di 2 mesi. Campioni di sangue e di fegato sono stati prelevati previa anestesia con Nembutal. Il fegato è stato rapidamente congelato in azoto liquido e poi utilizzato per isolare il reticolo endoplasmatico, su cui è stata misurata l’attività HMG-CoA reduttasica tramite metodo radioisotopico, valutando la formazione di 14C-mevalonato (MVA) prodotto dall’enzima a partire da 3-14C-HMG-CoA. I risultati hanno dimostrato che la somministrazione prolungata di diete ricche di omega 3 previene (ANOVA test seguito da test di Bonferroni) le alterazioni senili dei livelli plasmatici di colesterolo totale, LDL e HDL, contrasta significativamente le alterazioni senili della regolazione dell’HMG-CoA-R, e mantiene a livelli giovanili l’enzima fosforilato (enzima inattivo). La dieta arricchita con olio di pesce riduce in maniera significativa l’incremento senile dei prodotti di lipoperossidazione; inoltre, previene le alterazioni nell’esposizione dei recettori LDL sulle membrane. Secondo obiettivo di questa tesi era determinare se la somministrazione di farmaci antilipolitici con effetti ipocolesterolemizzanti fosse in grado di prevenire l’ipercolesterolemia senile e se tale risultato potesse essere attribuito ad una prevenzione dell’alterazione dell’attività HMG-CoA reduttasica e/o dei recettori per le LDL. Ratti albini maschi di 12 mesi del ceppo Sprague-Dawley sono stati trattati con somministrazioni intraperitoneali di DMP al termine di un giorno di digiuno. In un secondo gruppo di animali, il trattamento è stato ripetuto per 3 volte, distanziate fra loro con un giorno di alimentazione libera ad libitum (AL). Campioni di sangue e di fegato sono stati prelevati previa anestesia con Nembutal. Il fegato è stato rapidamente congelato in azoto liquido e poi utilizzato per isolare il reticolo endoplasmatico, su cui è stata misurata l’attività HMG-CoA reduttasica tramite metodo radioisotopico, valutando la formazione di 14C-mevalonato (MVA) prodotto dall’enzima a partire da 3-14C-HMG-CoA. I risultati hanno dimostrato che la somministrazione del farmaco antilipolitico (DMP) previene l'aumento della trigliceridemia e, solo se ripetuta, le alterazioni senili dei livelli plasmatici di colesterolo totale, LDL e HDL, ma non le alterazioni senili dello stato di attivazione, a differenza dei livelli dell’enzima fosforilato (enzima inattivo) misurati con tecnica immuochimica, dell'HMG-CoA-R. La somministrazione di DMP non riduce l’incremento senile dei prodotti di lipoperossidazione; inoltre, aumenta oltre i valori giovanili i livelli dei recettori per le LDL esposti sulle membrane. In conclusione, nei ratti l’ipercolesterolemia senile pare fenomeno con patogenesi complessa, in cui possono trovare ruolo oltre che le alterazioni senili dell’HMG-CoA-R, forse secondaria a fenomi lipoperossidativi, anche e soprattutto le alterazioni dell'esposizione sulla membrana di recettori per le LDL. Infatti, dei due trattamenti considerati, entrambi in grado di prevenire totalmente le alterazioni della colesterolemia, la dieta ricca in PUFA riduce la lipoperossidazione e previene le alterazioni dell’HMG-CoA-R e le alterazioni nell’esposizione dei recettori LDL sulle membrane, mentre il trattamento con farmaci antilipolitici non previene le alterazioni senili della lipoperossidazione, ha scarso effetto sull’HMG-CoA-R, ed ha un effetto importante, apparentemente maggiore di quello dei PUFA, solo sui livelli dei recettori di membrana per le LDL

Galactic Chemical Evolution of the s Process from AGB Stars

We follow the chemical evolution of the Galaxy for the s elements using a Galactic chemical evolution (GCE) model, as already discussed by Travaglio et al. (1999, 2001, 2004), with a full updated network and refined asymptotic giant branch (AGB) models. Calculations of the s contribution to each isotope at the epoch of the formation of the solar system is determined by following the GCE contribution by AGB stars only. Then, using the r-process residual method we determine for each isotope their solar system r-process fraction, and recalculate the GCE contribution of heavy elements accounting for both the s and r process. We compare our results with spectroscopic abundances at various metallicities of [Sr,Y,Zr/Fe], of [Ba,La/Fe], of [Pb/Fe], typical of the three s-process peaks, as well as of [Eu/Fe], which in turn is a typical r-process element. Analysis of the various uncertainties involved in these calculations are discussed.Comment: 8 pages, 6 figures, 1 tabl

Resveratrol Requires Red Wine Polyphenols for Optimum Antioxidant Activity

Objective: There is substantial evidence that a diet rich in fruit and vegetables may reduce the risk of aging and stress oxidative associated diseases. It has been suggested that benefits associated with fruit and red wine consumption could be due to pooled antioxidant microcomponents in diet. The aim of this study was to investigate the antioxidant activities of pure resveratrol (a well known phytoalexin, RSV) and red wine polyphenols (RWP), using UV-B radiated isolated rat hepatocytes as a model of oxidative stress. Methods: Rat hepatocytes were isolated by the collagenase method. The cells were loaded with resveratrol and/or polyphenols at different concentrations. The production of thiobarbituric acid reactive substances (TBARS) released by UV-B radiated cells and the levels of lipid-soluble antioxidants (Dolichol, Vitamin E, Coenzyme Q9 and Q10) were measured. Results: Resveratrol had pro-oxidant or antioxidant effects depending on (lower or higher) dosage. RWP protection from photolipoperoxidation was dose-dependent and increased with dosage. Combination of the two compounds exhibited synergistic antioxidant effect, and made resveratrol effective both at lower and higher dosages. Conclusions: These results suggest that resveratrol requires red wine polyphenols for optimum antioxidant activity

Interpretation of CEMP(s) and CEMP(s + r) Stars with AGB Models

Asymptotic Giant Branch (AGB) stars play a fundamental role in the s-process nucleosynthesis during their thermal pulsing phase. The theoretical predictions obtained by AGB models at different masses, s-process efficiencies, dilution factors and initial r-enrichment, are compared with spectroscopic observations of Carbon-Enhanced Metal-Poor stars enriched in s-process elements, CEMP(s), collected from the literature. We discuss here five stars as example, CS 22880-074, CS 22942-019, CS 29526-110, HE 0202-2204, and LP 625-44. All these objects lie on the main-sequence or on the giant phase, clearly before the TP-AGB stage: the hypothesis of mass transfer from an AGB companion, would explain the observed s-process enhancement. CS 29526-110 and LP 625-44 are CEMP(s+r) objects, and are interpreted assuming that the molecular cloud, from which the binary system formed, was already enriched in r-process elements by SNII pollution. In several cases, the observed s-process distribution may be accounted for AGB models of different initial masses with proper 13C-pocket efficiency and dilution factor. Na (and Mg), produced via the neutron capture chain starting from 22Ne, may provide an indicator of the initial AGB mass.Comment: 8 pages, 6 figures, 2 table

Barium Stars: Theoretical Interpretation

Barium stars are extrinsic Asymptotic Giant Branch (AGB) stars. They present the s-enhancement characteristic for AGB and post-AGB stars, but are in an earlier evolutionary stage (main sequence dwarfs, subgiants, red giants). They are believed to form in binary systems, where a more massive companion evolved faster, produced the s-elements during its AGB phase, polluted the present barium star through stellar winds and became a white dwarf. The samples of barium stars of Allen & Barbuy (2006) and of Smiljanic et al. (2007) are analysed here. Spectra of both samples were obtained at high-resolution and high S/N. We compare these observations with AGB nucleosynthesis models using different initial masses and a spread of 13C-pocket efficiencies. Once a consistent solution is found for the whole elemental distribution of abundances, a proper dilution factor is applied. This dilution is explained by the fact that the s-rich material transferred from the AGB to the nowadays observed stars is mixed with the envelope of the accretor. We also analyse the mass transfer process, and obtain the wind velocity for giants and subgiants with known orbital period. We find evidence that thermohaline mixing is acting inside main sequence dwarfs and we present a method for estimating its depth.Comment: 8 pages, 11 figures, 6 table

Gravitational Waves From Known Pulsars: Results From The Initial Detector Era

We present the results of searches for gravitational waves from a large selection of pulsars using data from the most recent science runs (S6, VSR2 and VSR4) of the initial generation of interferometric gravitational wave detectors LIGO (Laser Interferometric Gravitational-wave Observatory) and Virgo. We do not see evidence for gravitational wave emission from any of the targeted sources but produce upper limits on the emission amplitude. We highlight the results from seven young pulsars with large spin-down luminosities. We reach within a factor of five of the canonical spin-down limit for all seven of these, whilst for the Crab and Vela pulsars we further surpass their spin-down limits. We present new or updated limits for 172 other pulsars (including both young and millisecond pulsars). Now that the detectors are undergoing major upgrades, and, for completeness, we bring together all of the most up-to-date results from all pulsars searched for during the operations of the first-generation LIGO, Virgo and GEO600 detectors. This gives a total of 195 pulsars including the most recent results described in this paper.United States National Science FoundationScience and Technology Facilities Council of the United KingdomMax-Planck-SocietyState of Niedersachsen/GermanyAustralian Research CouncilInternational Science Linkages program of the Commonwealth of AustraliaCouncil of Scientific and Industrial Research of IndiaIstituto Nazionale di Fisica Nucleare of ItalySpanish Ministerio de Economia y CompetitividadConselleria d'Economia Hisenda i Innovacio of the Govern de les Illes BalearsNetherlands Organisation for Scientific ResearchPolish Ministry of Science and Higher EducationFOCUS Programme of Foundation for Polish ScienceRoyal SocietyScottish Funding CouncilScottish Universities Physics AllianceNational Aeronautics and Space AdministrationOTKA of HungaryLyon Institute of Origins (LIO)National Research Foundation of KoreaIndustry CanadaProvince of Ontario through the Ministry of Economic Development and InnovationNational Science and Engineering Research Council CanadaCarnegie TrustLeverhulme TrustDavid and Lucile Packard FoundationResearch CorporationAlfred P. Sloan FoundationAstronom

Deficiency and supplementation of {PUFA} in the diet have similar effects on the age-associated changes in rat-plasma cholesterol levels

Levels of plasma cholesterol, particularly {LDL} cholesterol, increase with increasing age in humans and rodents. Feeding a fish oil-rich diet may exert hypocholesterolemic effects. The aim of this work was to examine the effects of a life-long administration of a PUFA-enriched diet and of a PUFA-deficient diet in male Sprague–Dawley rats on the age-associated increases in plasma cholesterol and triglycerides. Diet had small effects on body-weight, and had dramatic effects on liver phospholipids-fatty acids. Surprisingly, both diets counteracted the age-associated changes in plasma cholesterol and triglycerides similarly and benefits were already visible in adult rats