Methadone-related deaths: a worrying increase

Objectives. Methadone has been used in Italy in maintenance programs for heroin addicts since the early 1980s. Its use requires a careful evaluation of the dosage, in relation with the opioid tolerance developed by the patient under treatment. The number of methadone-related deaths observed by our Laboratory has been increasing during the last five years: the aim of this work is to discuss the causes of such an increment, whether there has been an increase in methadone use without medical prescription, an incorrect use of the drug when take-home doses were prescribed, simultaneous consumption of alcohol or drugs, or even doctor’s carelessness at the Addiction Units when judging the appropriate methadone dosage. Materials and Methods. Between 2006 and 2010 we observed twenty cases of lethal poisoning related to methadone administration, seven of those in the year 2010 alone. Fifteen were males and five females, the average age being 32 (min 2 - max 54). The following toxicological analyses were carried out on postmortem samples: HS-GC quantitative analysis of ethanol in blood; GC-MS systematic toxicological analysis (STA) in blood followed by quantitative determination of identified drugs; GC-NPD determination of methadone in blood and in urine when available. Whenever possible (12 cases) GC-MS quantitative determination of methadone and morphine in hair (2 cm closest to the scalp) was performed. Results. It has been established that half of the deaths had been caused by methadone only, while in the other ten there had been contribution, besides methadone, of other substances (especially ethanol). The evaluation of the anamnestic data has allowed to observe that six of the deceased subjects were not following any methadone therapy, five had take-home methadone doses, while three other subjects had started methadone therapy just a few days earlier. In three of the remaining six cases, all involving subjects with supervised methadone consumption, blood alcohol concentration was over 200 mg/100 ml, and in one case there were high concentrations of Promethazine and Levomepromazine, the only medications found besides methadone. Highest blood methadone average concentrations (891 ng/ml) were surprisingly those related to subjects who had just started methadone treatment, followed by those of subjects with take-home doses (720 ng/ml). Lowest concentrations (455 ng/ml) were, conversely, those of subjects who had taken methadone without a doctor’s prescription and those of patients with supervised consumption by a drug treatment service (695 ng/ml). Conclusion. By evaluating the results we came to the following conclusions: 1) the death of three patients during induction into methadone treatment have been caused by administration of excessive starting doses; 2) when take-home doses are prescribed, sometimes patients display a tendency to irregular assumption of the drug, this being documented through the occasional findings of unconsumed syrup bottles at the patient’s domicile and through hair analysis, subsequently increasing the risk of overdosing; 3) in one single case, take-home methadone has indirectly lead to the death of a two years old girl who has drunk the syrup left unattended by her father; 4) among subjects with supervised consumption, high blood concentrations have generally not been observed, but there has been simultaneous alcohol or psychotropic drugs intake; 5) the abuse of methadone illegally obtained, often through patients allowed to carry it home, is rather common. Special caution has to be exercised in prescribing take-home doses, together with a more careful evaluation during induction into methadone treatment when tolerance is unclear. Key Words: Methadone, intoxication, blood level

Fatal intoxication due to dichloromethane exposure: a case report

Introduction. Dicholomethane (DCM) is a solvent, industrially used also as component of paint and varnish removers. Due to its high volatility, its use in confined spaces can cause a serious health hazard as a result of accumulation of the solvent vapour. At high levels, DCM acts on the central nervous system, major toxic effect being narcosis, depression and at last death. A case of accidental death in working place is described. Materials and Methods. A 50-year-old white male was found dead at his working place. He was found on one's back on tank border he was cleaning without using a gas mask.The tank contained paint residuals. The following toxicological analyses were carried out on post-mortem samples: at first sistematic toxicological analysis (STA) by GC-MS, ethanol and volatile substances detection by headspace gas chromatography (HS-GC) were performed in blood. A positive result for dichloromethane emerged and so quantitation in biological fluids, organs and viscera was performed after optimization of the headspace gas chromatography-flame ionization detection technique (GC-HS-FID). Carboxyhemoglobin levels were also measured by spectrophotometric tecnique. Results. No drugs neither ethanol were found in blood sample. The following concentrations of DCM were measured: cardiac blood (220 mg/L), urine (25 mg/L), gastric content (22 mg/L), brain (170 mg/kg), fat (170 mg/kg), liver (250 mg/kg), lung (330 mg/kg), and kidney (160 mg/kg). Carboxyhemoglobin resulted at a level of 8%. Conclusion.The cause of death was an accidental poisoning due to dichloromethane. The normal range of carboxyhemoglobin and the very high levels of DCM in biological samples indicated that the death was the consquence of the direct effect of dichloromethane on the central nervous system

Calcium channel blocking agents fatal poisoning: determination of amlodipine and diltiazem by LC-MS/MS.

Introduction. Amlodipine and Diltiazem are calcium channel blocking agents used as antihypertensive. In this study we describe two fatal overdoses of these drugs. In the first case the deceased was a 45-year-old man who ingested an unknown number of amlodipine tablets. In the second case the deceased was a 38 year-old woman who ingested an unspecified amount of diltiazem tablets. Both cases were classified as suicide. Methods. Postmortem analysis were performed by LC-MS/MS on blood, urine, bile and stomach contents. Calibration curves were prepared in blood, urine and bile. Mefenamic acid was used as internal standard, samples were diluted 1:1 with methanol and ten microliters were injected into the LC-MS/MS system. Results. Amlodipine concentrations were 173 ng/ml in femoral blood, 128 ng/ml in urine and 5,150 ng/ml in bile. Diltiazem levels were 17.4 g/ml in femoral blood, 28.2 g/ml in cardiac blood, 4.5 g/ml in urine and 72.7 g/ml in bile. Amlodipine and Diltiazem were still identified in gastric contents. In both cases the concentrations of these drugs found in urine were lower than in blood samples. Conclusions. We have developed a simple and reliable method to determine this class of drugs in biological samples. The concentration of Amlodipine in blood sample was very low if compared with earlier reported cases; on the contrary as regards Diltiazem, concentrations in body fluids were very high, and the heart/femoral blood ratio was 1.62. In both cases autopsy did not show any signs of disease and Amlodipine and Diltiazem were the only drugs found in toxic levels in blood

L'analisi della cocaina in matrici pilifere : è sempre possibile differenziare la contaminazione dal consumo?

INTRODUZIONE: La principale criticit\ue0 dell\u2019analisi di matrici pilifere per la ricerca di sostanze stupefacenti, in particolare per quanto riguarda la cocaina, \ue8 relativa alla interpretazione dei risultati positivi, sovente formulata attraverso la valutazione del rapporto percentuale tra le concentrazioni di stupefacente e di benzoilecgonina. Non \ue8 raro, infatti, nella pratica dei nostri laboratori, che taluni soggetti contestino i risultati forniti adducendo, come causa della loro positivit\ue0, la frequentazione di consumatori che li avrebbero contaminati. Ci si \ue8 proposti, pertanto, di verificare attraverso prove di contaminazione di matrici pilifere, la durata della rilevabilit\ue0 della cocaina, l\u2019entit\ue0 della sua degradazione a benzoilecgonina e se i rapporti percentuali di concentrazione tra i due composti possano essere analoghi a quelli ritrovati a seguito del consumo dello stupefacente. METODO: Sono stati contaminati con cocaina \u201cda strada\u201d con titolo pari al 30%, i capelli di tre soggetti ed i peli pubici di altri due, tutti non consumatori. La contaminazione \ue8 stata eseguita in modo da simulare un inquinamento casuale (appoggio delle mani su una superficie \u201csporca\u201d e rapido passaggio delle mani tra i capelli ed i peli). Nel caso dei capelli, i prelievi sono stati effettuati il giorno successivo, dopo una settimana e dopo un mese dalla contaminazione ogni volta in tre zone differenti del capo; per ogni prelievo sono stati esaminati 2 segmenti di 3 cm ciascuno, mentre relativamente al prelievo a 30 giorni \ue8 stato esaminato separatamente anche 1 cm prossimale rappresentativo della crescita mensile. A fronte del riscontro di concentrazioni ancora misurabili ad 1 mese dalla contaminazione, sono stati programmati ulteriori prelievi che proseguiranno fino alla verifica della completa negativizzazione. Per i peli pubici i prelievi sono stati eseguiti il giorno successivo, dopo 4 giorni, dopo 8 giorni, dopo 15 giorni e dopo 1 mese; ulteriori prelievi sono stati programmati con cadenza mensile fino alla negativizzazione e/o disponibilit\ue0 di matrice. Tutti i campioni sono stati sottoposti alle procedure di \u201croutine\u201d, che sono comuni nei due laboratori: lavaggio con cloruro di metilene, incubazione delle matrici \u201covernight\u201d con acido cloridrico, estrazione SPE, analisi GC/MS con acquisizione in SIM mode. All\u2019analisi GC/MS sono state sottoposte anche le soluzioni di lavaggio. RISULTATI: L\u2019analisi dei solventi di lavaggio \ue8 risultata positiva solo per i prelievi eseguiti il giorno successivo alla contaminazione. Le concentrazioni di cocaina misurate nei capelli hanno mostrato un\u2019ampia variabilit\ue0 non solo tra soggetto e soggetto, ma anche tra le varie zone del capo interessate dalla contaminazione; 1 mese dopo la contaminazione, la positivit\ue0 per cocaina \ue8 stata rilevata nell\u201985% dei segmenti esaminati, mentre la benzoilecgonina \ue8 risultata presente nel 78% dei segmenti positivi. I rapporti % tra benzoilecgonina e cocaina si mantengono nell\u2019intervallo tra il 5% ed il 20% nell\u201983% dei casi in cui vi \ue8 la presenza di entrambe le molecole. Anche per i peli pubici, nei quali la contaminazione ha prodotto concentrazioni di 32 e 52 ng/mg (rilevate 4 giorni dopo) sono stati osservati una tendenza alla diminuzione nel tempo delle concentrazioni di cocaina e il contestuale incremento di quelle della benzoilecgonina; il rapporto percentuale, gi\ue0 4 giorni dopo la contaminazione, \ue8 risultato superiore al 5%. CONCLUSIONE: Alla luce dei risultati ottenuti, \ue8 stato verificato che il fenomeno della contaminazione gioca un importante ruolo nel ritrovamento di concentrazioni pilifere di cocaina e di benzoilecgonina, che si mantengono per lungo tempo superiori ai valori di cut-off. I dati ottenuti, in relazione al loro rapporto percentuale ed alla contestuale negativit\ue0 delle soluzioni di lavaggio potrebbero essere interpretati, senza alcun dubbio, nell\u2019ottica del consumo di cocaina. Gli attuali processi interpretativi risultano, quindi, insufficienti per la discriminazione tra uso di cocaina e contaminazione e necessitano pertanto di essere integrati con altri elementi di valutazione

ALCOHOL IN FATAL ACCIDENTS BETWEEN 1999 AND 2013

L’ISTAT ha registrato 7096 incidenti stradali mortali nel 2001, 5131 nel 2007 e 3653 nel 2012. Nonostante il calo evidente il numero degli incidenti resta molto alto. Una delle principali cause di incidenti stradali è la guida sotto l'influenza di alcool e/o sostanze stupefacenti (droghe illegali o farmaci pesanti). Nel 2003, in Italia, il limite legale per la concentrazione di alcool nel sangue (BAC) è stato ridotto da 0,8 g/L a 0,5 g/L, mentre nel 2010 è stata introdotta la tolleranza zero durante i primi tre anni di patente e per i conducenti professionisti. È stato condotto uno studio retrospettivo al fine di produrre dati epidemiologici sul rapporto tra consumo di alcool e incidenti stradali mortali. Lo scopo dello studio era determinare la portata del problema e descrivere le caratteristiche delle persone coinvolte in incidenti stradali mortali. Il materiale raccolto riguardava 603 soggetti deceduti a seguito di incidenti stradali, ed esaminato presso il Dipartimento di Medicina Legale dell'Università degli Studi di Pavia, nel periodo dal 1999 al 2013. Oltre il 70% delle persone coinvolte in incidenti stradali sono risultati conducenti di autoveicoli, mentre i pedoni e i ciclisti rappresentavano la restante percentuale in parti uguali. Tutti i campioni di sangue vennero sottoposti all’analisi di alcool per mezzo di gascromatografia Headspace (HS-GC). In 205 casi (41%) è stato riscontrato un contenuto di alcool superiore a 0,1 g/L, con una concentrazione superiore al limite legale (0,5 g/L) nel 73% di questi casi. In 68 casi (27%) è stata riscontrata una concentrazione di alcool nel sangue (BAC) tra 1,5 g/L e 2,5 g/L, mentre 38 soggetti (15%) presentavano un tasso alcolemico superiore a 2,5 g/L. L’incidenza dell'alcool nella popolazione coinvolta in incidenti stradali mortali sottolinea l'importanza dell’esecuzione di analisi quantitative e qualitative del sangue, al fine di valutare il ruolo effettivo dell'alcool nell'inabilità alla guida