Automating Free Energy Perturbation Calculations For Drug Design

Η διαδικασία σχεδιασμού φαρμάκων έχει βελτιστοποιηθεί με τη βοήθεια των ηλεκτρονικών υπολογιστών, έχοντας γίνει πιο αποδοτική από πλευράς κόστους και χρόνου. Σήμερα, χρησιμοποιώντας την τρισδιάστατη δομή του θεραπευτικού στόχου ο ορθολογιστικός σχεδιασμός φαρμάκων μπορεί να ποσοτικοποιήσει τις μοριακές αλληλεπιδράσεις που εμπλέκονται στη δέσμευση προσδέτη-πρωτεΐνης. Η ακριβής αυτή ποσοτικοποίηση βοηθά στην βελτιστοποίηση αλληλεπιδράσεων εκτός στόχου, οι οποίες παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανίχνευση των βέλτιστων προσδετών. Ένα από τα πιο σημαντικά καθήκοντα στον σχεδιασμό φαρμάκων είναι να προβλέψουμε μεταξύ μιας σειράς υποψήφιων ποιά από αυτά θα δεσμευτούν καλύτερα στον θεραπευτικό στόχο. Σε αυτή την κατεύθυνση έχουν αναπτυχθεί μεθοδολογίες σχετικής δέσμευσης της ελεύθερης ενέργειας, οι οποίες βασίζονται σε μοριακές προσομοιώσεις, στη φυσική και στην αυστηρή στατιστική μηχανική για τον υπολογισμό των διαφορών στην ελεύθερη ενέργεια σύνδεσης μεταξύ ενός γονικού υποψήφιου φαρμάκου και αναλόγων του. Για παράδειγμα, οι υπολογισμοί της Ελεύθερης Ενεργειακής Διαταραχής (FEP) σε συνδυασμό με τις προσομοιώσεις Μοριακής Δυναμικής (MD) υπολογίζουν την ελεύθερη διαφορά ενέργειας μεταξύ ενός αρχικού και ενός τελικού μορίου. Αυτές οι μεθοδολογίες έχουν σημαντικές δυνατότητες, ωστόσο έχουν περιοριστεί από τεχνικές προκλήσεις όπως η χειροκίνητη δημιουργία μεγάλου αριθμού αρχείων εισόδου για την εγκατάσταση / εκτέλεση / ανάλυση ελεύθερων προσομοιώσεων ενέργειας. Η αυτοματοποίηση των υπολογισμών της διαταραχής της ελεύθερης ενέργειας απλοποιεί τη χρήση των υπολογισμών FEP και παρέχει υπολογισμούς υψηλής απόδοσης για ακριβείς προβλέψεις πριν από την σύνθεση μιας ένωσης και συνεπώς εξοικονομεί τεράστιο χρόνο και κόστος. Σε αυτή τη διατριβή περιγράφεται ένας αλγόριθμος, ονομαζόμενος FEPrepare, ο οποίος αυτοματοποιεί τη διαδικασία στησίματος για σχετικές δεσμευτικές προσομοιώσεις ελεύθερης ενέργειας μέσω ενός ιστόποπου. Αυτοματοποιείται τη διαδικασία του στησίματος για υπολογισμούς FEP στο πλαίσιο του NAMD, ενός από τους σημαντικότερους μηχανισμούς MD. Ο χρήστης ανεβάζει τα αρχεία δομής πρωτεΐνης και των προσδεμάτων, ο αλγόριθμος ο οποίος είναι γραμμένος σε Python χρησιμοποιεί τα αρχεία αυτά για να μετονομάσει τα άτομα, να αναδιανείμει τα φορτία των ατόμων και να δημιουργήσει τα απαραίτητα αρχεία για το VMD, ένα πρόγραμμα μοριακής προβολής που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη δημιουργία προσομοίωσης του NAMD και να βοηθήσει στην ανάλυση των δεδομένων που παράγει το NAMD, για να παράξει τα αρχεία που χρειάζονται, να κάνει την υδρόλυση και τον ιονισμό. Αφού ο αλγόριθμος επιβεβαιώσει οτι όλα τα αρχεία είναι συμβατά με το NAMD τα παρέχει στον χρήστη. Οι υπολογισμοί σχετικής ελεύθερης ενέργειας στον σχεδιασμό φαρμάκων έχουν αποδειχθεί πολύ χρήσιμοι καθώς κάνουν την διαδικασία της βελτιστοποίησης πολύ πιο γρήγορη και φθηνή. Σε αυτή τη διπλωματική παρουσιάζεται η αυτοματοποιήση υπολογισμών ελεύθερης ενέργειας πρόσδεσης, για τη διαδικασία της βελτιστοποίησης.The advent of technological advances of computer-aided drug design has streamlined the drug design process, rendering it more cost- and time-efficient. Nowadays, rational structure-based drug design may quantify underlying molecular interactions involved in ligand-protein binding by utilizing the 3D structure of the therapeutic target in the process. Accurate quantification of these interactions can aid the optimization of binding affinity,selectivity, and other off -target interactions, which are a critical part of hit-to-lead and lead optimization efforts in drug discovery. One of the most important tasks in the lead optimization phase of the drug design process is to predict, among a series of lead candidates, which ones will bind more strongly to the therapeutic target. In this direction, relative binding free energy methodologies have been developed, which rely on physics-based molecular simulations and rigorous statistical mechanics to calculate the differences in the free energy of binding between a parent candidate drug and analogues. For example, Free Energy Perturbation (FEP) calculations coupled with Molecular Dynamics (MD) simulations calculate the free energy difference between an initial (reference) and an analog (target) molecule to an average of a function of their energy difference evaluated by sampling for the initial state. Such methodologies have shown significant potential in the lead optimization process, however, they have been limited by technical challenges such as manual creation of large numbers of input files to setup/run/analyze free energy simulations. Automating free energy perturbation calculations would streamline the use of FEP calculations and would be a step forward to delivering high throughput calculations for accurate predictions of relative binding affinities before a compound is synthesized, and consequently save enormous experimental and human resources. In this thesis, an algorithm called FEPrepare, which automates the set up procedure for relative binding free energy simulations has been designed and implemented as the first web-based server. The web server automates the set-up procedure for FEP calculations within the context of NAMD, one of the major MD engines. The user has to upload the structure files to the web-server. The algorithm is written in Python, utilizes the structure files uploaded by the user in order to perform atom renaming, and partial charge redistribution and create the necessary input files for VMD, a molecular viewer program, that can be used to help set up NAMD simulations and to help analyse and visualize NAMD output, to generate all needed files for the calculations. After the algorithm confirms compatibility of the required files with NAMD, it provides the user with everything needed to run a simulation. Relative binding free energy calculations in drug design have proven very effective in facilitating the lead optimization process both time and cost efficient. The automation of Free Energy Perturbation calculations to provide access to large-scale simulations for lead optimization has been presented in this thesis

PythiaCHEM : a user-friendly machine learning toolkit for chemistry

Machine learning (ML) is currently transforming the field of chemistry by offering unparalleled efficiency in addressing complex challenges. Despite the progress made, a notable gap persists in the availability of user-friendly tools tailored to chemical problems involving small and sparse datasets. Here, we introduce PythiaCHEM, an ML toolkit designed to develop data-driven predictive ML models. It enables the use of various descriptors and ML frameworks for regression and classification tasks in an automated, flexible, and accessible manner through Jupyter Notebooks, making it easy to customize for specific tasks. We showcase the capabilities and versatility of PythiaCHEM in two distinct chemistry tasks: first, the evaluation of the transmembrane chloride anion transport activity of synthetic anion transporters, and second, the prediction of enantioselectivity in the Strecker synthesis of a-amino acids. Our results highlight the utility of PythiaCHEM as a powerful and user-friendly framework for developing predictive ML models applicable in different domains of chemistry

Reverse Polarity Reductive Functionalization of Tertiary Amides via a Dual Iridium Catalyzed Hydrosilylation & SET Strategy

A new strategy for the mild generation of synthetically valuable α-amino radicals from robust tertiary amide building blocks has been developed. By combining Vaska’s complex-catalyzed tertiary amide reductive activation and photochemical single electron reduction into a streamlined tandem process, metastable hemiaminal intermediates were successfully transformed into nucleophilic α-amino free radical species. This umpolung approach to such reactive intermediates was exemplified through coupling with an electrophilic dehydroalanine acceptor, resulting in the synthesis of an array of α-functionalized tertiary amine derivatives, previously inaccessible from the amide starting materials. The utility of the strategy was expanded to include secondary amide substrates, intramolecular variants and late stage functionalization of an active pharmaceutical ingredient. DFT analyses were used to establish the reaction mechanism and elements of the chemical system that were responsible for the reaction’s efficiency

CHEMICAL SPACE ANALYSIS AND PROPERTY PREDICTION FOR CARBON CAPTURE AMINE MOLECULES

Carbon capture and storage is part of the roadmap towards net zero for many countries around the world, since emissions from existing infrastructure are close to estimated carbon budgets. To address this problem, currently 87 carbon capture projects are proposed worldwide in the next 10 years. A major class of commercial carbon capture technology involves capture systems using solvents. Commonly carbon capture solvents feature blends of amines and water. Whilst these blends have proved valuable there is an increasing need to identify new candidate molecules which are more efficient and improve performance. Systematic approaches to improve on the current technology are now needed with increasing urgency to expedite the introduction of cutting edge carbon capture methods. Here, we present a chemical space analysis of amines and carbon capture usage. We proceed to show a framework for computational screening relevant to carbon capture solvents. We demonstrate the use of cloud computing, novel molecular representations and machine learning to screen potential candidates. We show the utility of machine learning in this field for high throughput virtual screening with an exemplar application to absorption capacity classification. Additionally, we highlight the need for improved data awareness and accessibility to enable this field to advance at a pace commensurate to its global importance. Our research brings together multiple methods and domains of expertise to accelerate the discovery of carbon capture solvents