Czy nefrotoksyczność po PRRT jest nadal poważnym problemem klinicznym? Analiza stopnia uszkodzenia nerek po terapii znakowanymi izotopowo analogami somatostatyny z zastosowaniem 90Y-DOTATATE i 90Y/177Lu-DOTATATE

Introduction: The kidneys play an essential role in PRRT. The infusion of amino acids could reduce uptake in the kidney of radiolabelled peptides. The purpose of this study was to determine the extent of kidney damage post PRRT. Material and methods: 53 patients, with disseminated neuroendocrine tumours (NET), received 3–5 cycles of up to a maximum 7.4 GBq/m2 calculated dose of 90Y-DOTATATE (n = 25) and 90Y/177Lu-DOTATATE (n = 28). Creatinine levels were measured and glomerular filtration rates (GFR) were calculated. A mixed amino acid infusion was used for nephroprotection. Results: Patients treated with 90Y-DOTATATE had a mean creatinine level of 0.77 ± 0.19 mg/dL and a mean GFR (mL/min/1.73 m2) of 103.6 ± 30.8. Patients treated with 90Y/177Lu-DOTATATE had a mean creatinine level of 0.92 ± 0.33 mg/dL and a mean GFR of 84.7 ± 26.3. In the follow up, among patients treated with 90Y-DOTATATE and 90Y/177Lu-DOTATATE, the mean GFR level at 12 months was 101.2 ± 31.3 v. 83.9 ± 25.2, at 24 months 80.2 ± 32.7 v. 77.2 ± 31.1, at 36 months 78.9 ± 42.1 v. 67.5 ± 9.7, and 48 months 59.7 ± 15.2 v. 72.6 ± 11.2. The mean yearly decrease in GFR was 4.5 mL in all treated patients; for patients treated with 90Y-DOTATATE and 90Y/177Lu-DOTATATE it was 6.8 v. 3.0, respectively. Conclusions: 90Y/177Lu-DOTATATE treatment induced statistically significantly less change in kidney function compared to 90Y-DOTATATE.Wstęp: Narządem krytycznym w leczeniu guzów neuroendokrynnych z zastosowaniem znakowanych radioizotopowo analogów somatostatyny (PRRT) są nerki. Działanie nefrotoksyczne można ograniczyć, podając roztwór aminokwasów w formie wlewu dożylnego. Celem pracy była analiza stopnia uszkodzenia nerek po PRRT w ciągu pierwszych czterech lat po leczeniu. Materiał i metody: Do badania włączono 53 chorych, z rozpoznanym rozsianym procesem neuroendokrynnym (NET). Chorzy otrzymali 7,4 GBq/m2 90Y-DOTATATE (n = 25) lub 90Y/177Lu-DOTATATE (n = 28) w 3–5 cyklach. Radiofarmaceutyk podawano w trakcie wlewu i.v. roztworu aminokwasów. Oceniano stężenie kreatyniny, na podstawie którego obliczano wartość filtracji kłębuszkowej (GFR). Wyniki: Przed leczeniem w grupie chorych leczonych 90Y-DOTATATE stężenie kreatyniny wynosiło 0,77 ± 0,19 (mg/dl), natomiast GFR 103,6 ± 30,8 (ml/min/1,73 m2). W grupie leczonej 90Y/177Lu-DOTATATE stężenie kreatyniny wynosiło 0,92 ± 0,33 i GFR 84,7 ± 26,3. Nie stwierdzono statystycznie znamiennej różnicy w wartościach badanych parametrów między obydwiema grupami. Po 12 miesiącach wartość GFR w grupie leczonej 90Y-DOTATATE i grupie leczonej 90Y/177Lu-DOTATATE wynosiła odpowiednio: 101 ± 31,3 oraz 83,9 ± 25,2. Po 24 miesiącach odpowiednio: 80,2 ± 32,7 i 77,2 ± 31,1. Po 36 miesiącach odpowiednio 78,9 ± 42,1 i 67,5 ± 9,7. Po 48 miesiącach odpowiednio: 59,7 ± 15,2 i 72,6 ± 11,2. Średni spadek GFR dla wszystkich chorych wynosił 4,5 ml/rok, dla chorych leczonych 90Y-DOTATATE – 6,8 ml/rok, natomiast dla chorych leczonych 90Y/177Lu-DOTATATE — 3,0 ml/rok Wnioski: Leczenie z zastosowaniem 90Y/177Lu-DOTATATE jest związane z istotnie mniejszym statystycznie uszkodzeniem czynności nerek w porównaniu do leczenia z zastosowaniem 90Y-DOTATATE

Efficacy and safety of 90Y-DOTATATE therapy in neuroendocrine tumours

Wstęp: Celem pracy była ocena skuteczności oraz toksyczności celowanej terapii receptorowej (PRRT) guzów neuroendokrynnych z wykorzystaniem analogu somatostatyny Tyr3-octreotate znakowanego 90Y (90Y-DOTATATE). Materiał i metody: Do badania włączono 46 pacjentów z rozsianym lub nieoperacyjnym guzem NET. 90Y-DOTATATE podawano w 3–5 kursach w odstępach 4–9-tygodniowych. Każdorazowo wyznaczano aktywność terapeutyczną, uwzględniając taką całkowitą powierzchnię ciała, by nie przekroczyć sumarycznej wartości 7,4 GBq/m2. Przed terapią i po niej wykonano oznaczenia parametrów morfotycznych, nerkowych oraz wątrobowych, a także stężenia chromograniny A. Wyniki: Spośród 46 leczonych pacjentów jeden chory zmarł przed zakończeniem pełnego cyklu terapeutycznego, a 16 po zakończeniu terapii, w tym jeden z powodu zawału serca. W 12. miesiącu obserwacji stwierdzono 47% stabilizacji, 31% częściowych odpowiedzi oraz 9% progresji wśród 45 pacjentów, którzy ukończyli leczenie. Pięciu chorych zmarło przed 12. miesiącem obserwacji. W jednym przypadku utracono możliwość uzyskania informacji o chorym po 12 miesiącach. Okres czasu bez progresji choroby wyniósł 37,4 miesiąca. W ciągu pierwszego roku od zakończenia terapii zaobserwowano jedynie przejściowe obniżenie wartości morfotycznych krwi oraz przejściowy wzrost stężenia kreatyniny i spadek wartości przesączania kłębuszkowego (GFR). Wnioski: Celowana terapia receptorowa z użyciem 90Y-DOTATATE może być skuteczną oraz stosunkowo bezpieczną metodą leczenia prowadzącą do częściowej odpowiedzi lub stabilizacji choroby u większości pacjentów. (Endokrynol Pol 2011; 62 (5): 392–400)Background: The aim of this study was to assess the efficacy and toxicity of peptide receptor radionuclide therapy (PRRT) with the use of the high affinity somatostatin receptor subtype 2 analogue, 90Y labelled Tyr3-octreotate, (90Y-DOTATATE) in neuroendocrine tumours (NETs). Material and methods: 46 patients with disseminated or non-operable NET were enrolled in this study. The 90Y-DOTATATE therapeutic activity was calculated per total body surface area up to a total of 7.4 GBq/m2 administered in three to five cycles, repeated every four to nine weeks. Before and after the therapy, blood tests for haematology, kidney and liver function, and chromogranin A were performed. Results: Out of 46 90Y-DOTATATE treated patients, one died before completing the therapy and 16 died after completing the therapy, among them one due to myocardial infarction. After 12 month follow-up, stabilisation of disease was observed in 47%, partial remission in 31%, and progression in 9% of the 45 patients who completed the therapy. Five patients died before completion of 12 months of follow-up. One of the patients died due to myocardial infarction. In one case, the information after 12 months is incomplete. The progression free survival was 37.4 months. During 12 months follow-up, transient decrease of PLT, WBC and haemoglobin values was observed. A transient increase of creatinine level (within normal ranges) and decrease of GFR values were found. Conclusions: NETs 90Y-DOTATATE therapy results in symptomatic relief and tumour mass reduction. The mild critical organ toxicity does not limit the PRRT of NETs. (Pol J Endocrinol 2011; 62 (5): 392–400

New forms of radionuclide therapy with ^{90}Y in oncology

BACKGROUND: Currently, there is growing interest in the use of the beta emitter 90Y in systemic therapy in oncology. For successful therapy, an appropriate ligand is chosen to carry the isotope to the place of its action. As well as performing this function, the type of the ligand influences both the course and the side effects of the treatment. For RIT of lymphomas, bone marrow becomes the critical organ; in NET patients treated with labelled somatostatin analogues, increased kidney irradiation can occur. The aim of this study was to evaluate the side effects of therapy using 90Y associated with different ligands, depending on the charge to critical organs after treatment in two groups of patients: those with neuroendocrine tumours and those with non-Hodgkin's lymphomas. MATERIAL AND METHODS: 32 patients with histopathologically confirmed NET treated with 90Y-DOTATATE (7.4 GBq/m2 cumulative dose) and 30 NHL patients treated with 90Y-ibritumomab tiuxetan (1200 MBq max dose) were enrolled in the study. The kidney function and changes of blood indices were assessed during the course of the therapy. RESULTS: 59% of NET patients treated with 90Y-DOTATATE displayed transient reduction of blood indices, the largest after cycles III and IV of therapy. After 5 months an increase in creatinine level was noticed, but no statistically important changes in creatinine level and GFR were observed. In the group of patients with NHL, the change of haematological indices after RIT concerned mainly PLT, ANC and WBC. The reduction of the average PLT and WBC values started in the first weeks after the treatment application, reaching nadir in the 6th week and 8th week, respectively. No life threatening infections were observed in either group of patients. CONCLUSIONS: After treatment with the use of the 90Y radionuclide, no significant treatment toxicity, including disorders involving the critical organs for both types of therapies, was found in the groups of neuroendocrine tumour and non-Hodgkin's lymphoma patients

Neuroendocrine neoplasms of the small intestine and the appendix — management guidelines (recommended by the Polish Network of Neuroendocrine Tumours)

W pracy przedstawiono uaktualnione polskie zalecenia postępowania z chorymi na nowotwory neuroendokrynne (NEN) jelita cienkiego i wyrostka robaczkowego. Jelito cienkie, a przede wszystkim jelito kręte jest miejscem najczęstszego występowania tych nowotworów. Większość z nich to nowotwory wysokozróżnicowane i wolno rosnące. Rzadko są to nowotwory niskozróżnicowane, szybko rosnące o niekorzystnym rokowaniu. Ich objawy mogą być nietypowe, a rozpoznanie przypadkowe. Typowe objawy zespołu rakowiaka występują w mniej niż 10% przypadków. W diagnostyce laboratoryjnej najbardziej przydatne jest oznaczenie stężenia chromograniny A, badanie stężenia kwasu 5-hydroksyindolooctowego jest pomocne w monitorowaniu zespołu rakowiaka. W obrazowaniu stosuje się ultrasonografię, tomografię komputerową, rezonans magnetyczny, kolonoskopię, wideoendoskopię kapsułkową, enteroskopię dwubalonową, scyntygrafię receptorów somatostatynowych. Szczegółowe badanie histologiczne jest kluczowym dla właściwego rozpoznania i leczenia chorych z NEN jelita cienkiego i wyrostka robaczkowego. Leczeniem z wyboru jest postępowanie chirurgiczne, radykalne lub paliatywne. W leczeniu farmakologicznym czynnych i nieczynnych hormonalnie NEN jelita cienkiego i wyrostka robaczkowego podstawowe znaczenie mają analogi somatostatyny. Terapia radioizotopowa u chorych z dobrą ekspresją receptorów somatostatynowych stanowi kolejną opcję terapeutyczną. Chemioterapia jest na ogół nieskuteczna. U pacjentów z rozsianym NEN jelita cienkiego i progresją choroby oraz nieskutecznością innych metod terapii można zastosować ewerolimus. Przedstawiono także zalecenia odnośnie monitorowania chorych z NEN jelita cienkiego i wyrostka robaczkowego. (Endokrynol Pol 2013; 64 (6): 444–493)We present revised Polish guidelines regarding the management of patients harbouring neuroendocrine neoplasms (NENs) of the small intestine and appendix. The small intestine, especially the ileum, is the most common origin of these neoplasms. Most of them are well differentiated with slow growth. Rarely, they are less differentiated, growing fast with a poor prognosis. Since symptoms can be atypical, the diagnosis is often accidental. Typical symptoms of carcinoid syndrome occur in less than 10% of patients. The most useful laboratory marker is chromogranin A; 5-hydroxyindoleacetic acid is helpful in the monitoring of carcinoid syndrome. Ultrasound, computed tomography, magnetic resonance imaging, colonoscopy, video capsule endoscopy, balloon enteroscopy and somatostatin receptors scintigraphy are used in the visualisation. A histological report is crucial for the proper diagnostics and therapy of NENs, and it has been extensively described. The treatment of choice is surgery, either radical or palliative. Somatostatin analogues are crucial in the pharmacological treatment of the hormonally active and non-active small intestine NENs and NENs of the appendix. Radioisotope therapy is possible in patients with a good expression of somatostatin receptors. Chemotherapy is not effective in general. Everolimus therapy can be applied in patients with generalised NENs of the small intestine in progression and where there has been a failure or an inability to use other treatment options. Finally, we make recommendations regarding the monitoring of patients with NENs of the small intestine and appendix. (Endokrynol Pol 2013; 64 (6): 480–493

Pancreatic neuroendocrine neoplasms — management guidelines (recommended by the Polish Network of Neuroendocrine Tumours)

W niniejszej publikacji przedstawiono zaktualizowane zalecenia dotyczące diagnostyczno-terapeutycznego postępowania w nowo­tworach neuroendokrynnych trzustki (PNEN) zaproponowane przez Polską Sieć Guzów Neuroendokrynnych. Zawierają one nowe dane uzyskane w latach 2013–2016, które albo potwierdziły wcześniejsze wytyczne, albo doprowadziły do zmian lub utworzenia dodatkowych zaleceń. W diagnostyce duże znaczenie mają badania biochemiczne, obrazowe (anatomiczne i czynnościowe), jak również rozpoznanie histopatologiczne, które determinuje postępowanie z chorymi na PNEN i musi być potwierdzone badaniem immunohistochemicznym. Terapia PNEN wymaga współpracy wielodyscyplinarnej grupy doświadczonych specjalistów zajmujących się nowotworami neuroendokrynnymi. Leczenie chirurgiczne jest podstawową metodą postępowania w wielu przypadkach. Dalsza terapia wymaga wielokierunkowego działania, dlatego omówiono zasady bioterapii, leczenia radioizotopowego, celowanego leczenia molekularnego oraz chemioterapii.This article presents updated diagnostic and therapeutic guidelines for the management of pancreatic neuroendocrine tumours (PNEN), proposed by the Polish Network of Neuroendocrine Tumours. The guidelines contain new data received in the years 2013–2016, which confirm previous recommendations, and have led to modification of previous guidelines or have resulted in the formulation of new guidelines. Biochemical and imaging (anatomical and functional) tests are of great importance in diagnostics, as well as histopathological diagnosis to determine the management of PNEN patients, but they must be confirmed by an immunohistochemical examination. PNEN therapy requires collaboration among the members a multidisciplinary team of specialists experienced in the management of these neoplasms. Surgery is the basic form of treatment in many cases. Further therapy requires a multidirectional procedure; therefore, the rules of biotherapy, peptide receptor radionuclide therapy, molecular targeted therapy, and chemotherapy are discussed

Nowotwory neuroendokrynne żołądka i dwunastnicy z uwzględnieniem gastrinoma — zasady postępowania (rekomendowane przez Polską Sieć Guzów Neuroendokrynnych)

This paper presents the updated Polish Neuroendocrine Tumour Network expert panel recommendations on the management of neuroendocrine neoplasms (NENs) of the stomach and duodenum, including gastrinoma. The recommendations discuss the epidemiology, pathogenesis and clinical presentation of these tumours as well as their diagnosis, including biochemical, histopathological and localisation diagnosis. The principles of treatment are discussed, including endoscopic, surgical, pharmacological and radionuclide treatment. Finally, recommendations on patient monitoring are given. (Endokrynol Pol 2013; 64 (6): 444–458)W niniejszej pracy przedstawiono uaktualnione zalecenia grupy ekspertów Polskiej Sieci Guzów Neuroendokrynnych dotyczące zasad postępowania w nowotworach neuroendokrynnych żołądka i dwunastnicy z uwzględnieniem gastrinoma. Omówiono epidemiologię, patogenezę i obraz kliniczny tych nowotworów. Przedstawiono zalecenia dotyczące zasad postępowania diagnostycznego, z uwzględnieniem diagnostyki biochemicznej, histopatologicznej oraz lokalizacyjnej. Uwzględniono także zasady postępowania terapeutycznego, w tym leczenie endoskopowe i chirurgiczne, oraz omówiono możliwości leczenia farmakologicznego i radioizotopowego. Przedstawiono także zalecenia odnośnie monitorowania chorych z NEN żołądka, dwunastnicy z uwzględnieniem gastrinoma. (Endokrynol Pol 2013; 64 (6): 444–458