Äärimmäisen pitkäkasvuisuuden etiologia seulotussa suomalaisessa populaatiossa

Tausta Lapsen äärimmäinen pitkäkasvuisuus (eli pituus ≥+3 keskihajontaa (SD) yli ikä- ja sukupuolikohtaisen keskiarvon) on yleinen syy lapsen lähettämiseen erikoissairaanhoitoon jatkotutkimuksiin. Kuitenkaan kattavaa tutkimusnäyttöä äärimmäisen pitkäkasvuisuuden etiologiasta ei ole julkaistu. Tutkimuksessamme raportoimme lasten äärimmäisen pitkäkasvuisuuden etiologian, syndroomisiin kasvuhäiriöihin liittyvien kliinisten piirteiden yleisyyden sekä syndroomiselle pitkäkasvuisuudelle tyypilliset auksologisiset piirteet. Oletamme, että tutkimusaineistomme kuvaa hyvin populaatiotasoa, sillä Suomessa lasten pituuskasvua seurataan ja kasvun poikkeavuuksia seulotaan kattavasti ja systemaattisesti. Aineisto ja menetelmät Tutkimusaineistoon valikoimme Helsingin yliopistollisen keskussairaalan alueelta lapset, jotka olivat syntyneet 1990 ja 2010 välisenä aikana ja joiden suhteellisen pituus oli ≥+3 SD kolmannen ikävuoden jälkeen. Identifioimme pitkäkasvuiset lapset Helsingin yliopistollisen keskussairaalan alueen kasvutietojärjestelmästä, ja tutkittavien sähköiset potilaskertomukset käytiin kattavasti läpi joulukuuhun 2020 asti diagnostisten tutkimusten tulosten, oheissairauksien, kliinisten piirteiden ja kasvuparametrien keräämiseksi. Löydökset Sisäänottokriteerien perusteella tutkimusaineistoon valikoitui 424 tutkittavaa (214 tyttöä, 210 poikaa). Pitkäkasvuisuuden taustalla todettiin primaarinen tai sekundaarinen kasvuhäiriö 61:llä (14 %) potilaalla, joista tyttöjä oli 36 (17 %) ja poikia 25 (12 %) (p=0,15). Sekundaarinen kasvuhäiriö diagnosoitiin 42:lla (10 %) potilaalla. Kaksi yleisintä sekundaarista syytä olivat sentraalinen ennenaikainen murrosikä ja ennenaikainen adrenarke, jotka olivat yleisempiä tytöillä. Primaarinen kasvuhäiriö todettiin 19 potilaalla (4 %), joista yleisimpiä olivat Marfanin ja Sotosin oireyhtymät. Osana pitkäkasvuisuuden diagnostiikkaa geenitestejä käytettiin 120 lapsella. Sen sijaan geenipaneeleja ja array-tutkimuksia käytettiin harvoin. Dysmorfisia piirteitä tai neurologisen kehityksen ongelmia todettiin 104:llä (29 %) idiopaattisesti pitkäkasvuisilla lapsilla. Primaarisen kasvuhäiriön todennäköisyys assosioitui kasvuhäiriön asteeseen, suhteellisen pituuden poikkeamaan odotuspituudesta sekä kasvunopeuteen (pituuden SD:n muutokseen) Pohdinta Huomattavalla osalla äärimmäisen pitkäkasvuisista lapsista todettiin poikkeavan kasvun taustalla primaarinen tai sekundaarinen kasvuhäiriö. Primaarisiin sekä sekundaarisiin kasvuhäiriöihin liittyi tunnusomainen kasvutapa; primaarista kasvuhäiriötä sairastavat keskittyivät aineiston pisimpien joukkoon, sekundaarista syytä sairastavat taas kasvoivat keskimääräistä nopeammin. Syndroomisiin kasvuhäiriöihin liittyviä kliinisiä piirteitä todettiin yllättävän usein idiopaattisesti pitkäkasvuisilla lapsilla. Löydöksemme viittaavat siihen, että idiopaattisesti pitkien lasten joukossa oli fenotyypiltään lieviä syndroomisesti pitkäkasvuisia lapsia, joita ei ollut molekyyligeneettisesti diagnosoitu. Tuloksemme viittaavat siihen, että aktiivisella, uuden sukupolven molekyyligeneettisten testien käytöllä voidaan tarkentaa diagnostiikkaa äärimmäisen pitkäkasvuisten lasten kohdalla. Tutkimuksemme tarjoaa työkaluja äärimmäisten pitkäkasvuisten lasten jatkotutkimuksiin ja erotusdiagnostiikkaa

The aetiology of extreme tall stature in a screened Finnish paediatric population

Publisher Copyright: © 2021 The AuthorsBackground: Extremely tall children (defined as height SDS (HSDS) ≥+3) are frequently referred to specialized healthcare for diagnostic work-up. However, no systematic studies focusing on such children currently exist. We investigated the aetiology, clinical features, and auxological clues indicative of syndromic tall stature in extremely tall children subject to population-wide growth monitoring and screening rules. Methods: Subjects with HSDS ≥+3 after three years of age born between 1990 and 2010 were identified from the Helsinki University Hospital district growth database. We comprehensively reviewed their medical records up to December 2020 and recorded underlying diagnoses, auxological data, and clinical features. Findings: We identified 424 subjects (214 girls and 210 boys) who fulfilled the inclusion criteria. Underlying growth disorder was diagnosed in 61 (14%) patients, in 36 (17%) girls and 25 (12%) boys, respectively (P=0•15). Secondary causes were diagnosed in 42 (10%) patients and the two most frequent secondary diagnoses, premature adrenarche, and central precocious puberty were more frequent in girls. Primary disorder, mainly Marfan or Sotos syndrome, was diagnosed in 19 (4%) patients. Molecular genetic studies were used as a part of diagnostic work-up in 120 subjects. However, array CGH or next-generation sequencing studies were seldom used. Idiopathic tall stature (ITS) was diagnosed in 363 (86%) subjects, and it was considered familial in two-thirds. Dysmorphic features or a neurodevelopmental disorder were recorded in 104 (29%) children with ITS. The probability of a monogenic primary growth disorder increased with the degree of tall stature and deviation from target height. Interpretation: A considerable proportion of extremely tall children have an underlying primary or secondary growth disorder, and their risk is associated with auxological parameters. Clinical features related to syndromic tall stature were surprisingly frequent in subjects with ITS, supporting the view that syndromic growth disorders with mild phenotypes may be underdiagnosed in extremely tall children. Our results lend support to comprehensive diagnostic work-up of extremely tall children. Funding: Päivikki and Sakari Sohlberg Foundation, Foundation for Pediatric Research, and Helsinki University Hospital research grants.Peer reviewe