14-3-3theta Protects against Neurotoxicity in a Cellular Parkinson's Disease Model through Inhibition of the Apoptotic Factor Bax

Disruption of 14-3-3 function by alpha-synuclein has been implicated in Parkinson's disease. As 14-3-3s are important regulators of cell death pathways, disruption of 14-3-3s could result in the release of pro-apoptotic factors, such as Bax. We have previously shown that overexpression of 14-3-3θ reduces cell loss in response to rotenone and MPP+ in dopaminergic cell culture and reduces cell loss in transgenic C. elegans that overexpress alpha-synuclein. In this study, we investigate the mechanism for 14-3-3θ's neuroprotection against rotenone toxicity. While 14-3-3s can inhibit many pro-apoptotic factors, we demonstrate that inhibition of one factor in particular, Bax, is important to 14-3-3s' protection against rotenone toxicity in dopaminergic cells. We found that 14-3-3θ overexpression reduced Bax activation and downstream signaling events, including cytochrome C release and caspase 3 activation. Pharmacological inhibition or shRNA knockdown of Bax provided protection against rotenone, comparable to 14-3-3θ's neuroprotective effects. A 14-3-3θ mutant incapable of binding Bax failed to protect against rotenone. These data suggest that 14-3-3θ's neuroprotective effects against rotenone are at least partially mediated by Bax inhibition and point to a potential therapeutic role of 14-3-3s in Parkinson's disease

Tratamento cirúrgico do divertículo de zenker

O divertículo de Zenker (DZ) é uma doença muito pouco freqüente, cujo sintoma mais importante é a disfagia cervical. Os aspectos de sua etiopatogenia ainda são motivos de várias pesquisas na literatura, através de estudos manométricos e cinerradiográficos. O tratamento mais empregado é o cirúrgico, favorecendo quase a totalidade dos doentes, com índices de recidiva muito baixos. Porém, algumas publicações enfatizam as vantagens do tratamento endoscópico. Foram revisados 39 doentes, tratados no Serviço nos últimos 15 anos, sendo que 28 foram do sexo masculino (71,8%). A idade do grupo variou de 18 a 86 anos (média 54,5 anos). Os principais sintomas foram a disfagia cervical (89,8%), a regurgitação alimentar (71,8%), a tosse repetitiva (30.7%) e o emagrecimento importante (25,6%). Dois pacientes apresentaram diverticulite aguda e perfuração (5,1 %). O diagnóstico foi estabelecido através de radiografias contrastadas em 37 pacientes (94,8%) e de endoscopia digestiva em 28 (71,7%). A eletromanometria foi realizada em 13 casos (33,3%). O tratamento consistiu de diverticulectomia seguida de miotomia do esfincter do músculo cricofaríngeo em 24 pacientes (61,5%) e diverticulopexia seguida da mesma miotomia em 15 pacientes (38,5%). No seguimento a longo prazo de 35 pacientes (89,8%), variando de cinco meses a 12 anos (média 4,5 anos), ocorreu melhora importante com desaparecimento da disfagia em todos os casos. Três pacientes (7,7%) persistiram sintomas disfágicos leves e inconstantes. Um paciente faleceu em decorrência de complicações cardíacas e pulmonares. Os estudos histopatológicos dos divertículos ressecados mostraram a presença de tumor maligno neuroendócrino em um paciente (2,5%). Os doentes submetidos a diverticulopexia receberam alta hospitalar mais precocemente. Os autores discutem os aspectos atuais da fisiopatologia do DZ, analisam as opções de tratamento e os resultados da literatura, comparando com os obtidos neste estudo. Concluindo, os resultados mostram que tanto a diverticulectomia como a diverticulopexia podem ser utilizadas, ambas seguidas de miotomia do músculo cricofaríngeo. A diverticulopexia mostrou ser uma opção muito satisfatória para os divertículos de tamanhos pequenos e médios