Transformations of substituted cyanoiminooctahydroquinazolines under oxidation conditions

Substituted quinazolines of various degrees of saturation and functionalization possess a wide spectrum of biological activity, in particular, anticancer activity, which predetermines the importance of obtaining new representatives of this type of compounds and studying their practically useful properties. Methods for the preparation of 2-cyanoiminoquinazolines are poorly described in the literature, while their properties and oxidation reactions have not been studied at all. We have analyzed the stability of tautomeric forms of 2-cyanoiminoquinazolines, determined the activation energy of their formation using quantum-chemical calculations, studied their transformation under the action of strong oxidants (CrO3/AcOH, NaNO2/AcOH). Selective aromatization of the azoheterocycle and hydrolysis of the -CN-group to form 2-aminocarbamoylquinazoline occurred during oxidation. An increase in temperature from 120 to 160° C (using CrO3) resulted in the formation of 2-nitrosoquinazoline. The structure of our new obtained substances was established by spectral methods (IR, 1H, 13C NMR, HSQC, NOESY), a scheme of their formation has been proposed

Фотодинамическая терапия в нейроонкологии

Literature review reflects the current status and development status of intraoperative photodynamic therapy in neurooncology and discusses the results of the most important studies on photodynamic  therapy (PDT). We searched the Pubmed, EMBASE, Cochrane Library and eLibrary data-bases for publications  published  between January 2000 and December 2022. Found 204 publications  in foreign sources and 59 publications  in domestic editions, dealing with the issues of photodynamic  therapy in neurooncology. An analysis of the literature has shown that intraoperative PDT in neurooncology is an important tool that contributes to increasing the radicality of the operation and local control. The basic rationale for the effectiveness of PDT lies in the study of the pathways leading to the complete devitalization of a malignant tumor, the study of the mechanisms of the local and systemic immune response. In addition, subcellular targets in PDT are determined by the properties of photosensitizers (PS). Second generation PSs have already been introduced into clinical practice. The effectiveness of PDT using photoditazine, 5-aminolevulinic acid has been demonstrated. The mechanisms of action and targets of these PS have been established. In Russia, a number of studies have repeatedly shown and proved the clinical effectiveness of PDT in groups of neurooncological patients with glial tumors and secondary metastatic tumors, but so far, the method has not been included in the clinical guidelines for the provision of high-tech neurosurgical care. There is certainly a need for further development of PTD techniques in neurooncology, especially in patients at high risk of recurrence and aggressive CNS tumors.Выполнен обзор литературы, отражающий современное состояние и степень разработанности  методики интраоперационной  фотодинамической терапии (ФДТ) в нейроонкологи. Представлены к обсуждению результаты наиболее значимых исследований, посвященных ФДТ в нейроонкологии. Проведен анализ научных публикаций по данной тематике в базах данных Pubmed, EMBASE, Cochrane Library и eLibrary, опубликованных в промежуток времени с января 2000 г. по декабрь 2022 г. Найдено 204 публикации в зарубежных источниках  и 59 публикаций в отечественных  изданиях, в которых рассматриваются  вопросы применения ФДТ в нейроонкологии. Анализ литературы показал, что в клинической практике интраоперационная  ФДТ в нейроонкологии  является важным инструментом, способствующим увеличению радикальности операции и локального контроля. Фундаментальное обоснование эффективности ФДТ заключается в изучении путей, ведущих к полной девитализации злокачественной  опухоли, изучении механизмов локального и системного  иммунного ответа. При этом субклеточные  мишени при ФДТ обусловлены свойствами  фотосенсибилизаторов (ФС). В многочисленных  исследованиях  показана противоопухолевая эффективность  использования  ФДТ с ФС на основе  хлорина  е6, 5-аминолевулиновой  кислоты, производных  порфиринов.  Установлены механизмы действия и мишени этих ФС. В России  в ряде исследований подтверждена клиническая эффективность  ФДТ у групп нейроонкологических пациентов с глиальным опухолями и вторичными метастатическими опухолями, однако до сих пор метод не включён в клинические рекомендации по оказанию высокотехнологичной  нейрохирургической помощи. Безусловно, необходима дальнейшая разработка методики ФДТ в нейроонкологии, особенно у пациентов с высоким риском рецидива и агрессивными опухолями ЦНС

ИЗМЕНЕНИЕ УРОВНЯ ЭКСПРЕССИИ ГЕНА MGMT У ПАЦИЕНТОВ С ПЕРВИЧНОЙ ГЛИОБЛАСТОМОЙ ПОСЛЕ РЕЦИДИВА. ВЛИЯНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК И ЭКСПРЕССИИ ГЕНА MGMT НА ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ

 Background. Over the past 10–15 years, there has been a clearer understanding of the processes occurring in cells of the primary glioblastoma. However, the change in MGMT gene expression and its role after disease relapse remain understudied. Purpose: to study changes in MGMT gene expression in case of recurrent primary glioblastoma after the standard therapy; to determine influence of  clinical factors and MGMt gene expression on relapse-free survival of patients. Materials and Methods. We carried out a prospective analysis of clinical and molecular genetic characteristics of 21 patients aged from 28 to 63 with primary glioblastoma before and after recurrence. Relative mRna expression of MGMT gene and mutations in IDH1/IDH2 genes were determined in surgical biopsies using PCR techniques. after the first surgery, all patients received radiation therapy (60 Gy) and chemotherapy with adjuvant temozolomide (2–18 cycles). the second-line chemotherapy was performed in 17 (80.9 %) patients, and 8 patients received (47 %, 8/17) temozolomide.Results. the relationship between the progression-free survival (PFs) and mRna expression of MGMT gene (73.5 vs 33 weeks, p=0.013) and objective response to therapy (88 vs 36 weeks, p=0.046) was found. The number of cycles of first-line chemotherapy with temozolomide influenced the duration of the first PFs (65 weeks vs 21.5 weeks, p=0,07). the first PFs was not affected by patients’ age (p=0.64), sex (p=0.17), Karnofsky performance scale index (p=0.43), extent of brain damage (p=0.41) and extent of the resection (p=0.27). after onset of relapse, mRna expression of MGMT gene remained  the same, being 66.7 % (14/21). The increased expression was observed in 23.8 % (5/21) of cases, and decreased gene expression was observed in 9.5 % (2/21) of cases. the second PFs was affected by the extent of tumor resection, although there were no statistically significant differences (p=0.52). the effect of mRna expression of MGMT gene on the median second PFs was not revealed (p=0.39). no objective response to therapy was found in patients with a low mRna expression of MGMT gene. Conclusion. Recurrent glioblastoma becomes more resistant to further therapy. With the development of tumor recurrence, the predictive value of MGMT gene is lost and the role of the extent of cytoreductive surgery increases.  Актуальность. За последние 10–15 лет сложилось представление о биологических процессах, происходящих в клетках первичной глиобластомы. В настоящее время  остаются неизученными изменение экспрессии гена MGMT и его роль после рецидива заболевания. Цель исследования – изучить изменение экспрессии гена  MGMT при рецидивировании первичной глиобластомы  после стандартной терапии и определить влияние клинических факторов и экспрессии гена MGMT на безрецидивную выживаемость больных. Материал и методы. Проведен проспективный анализ клинических и молекулярно-генетических характеристик 21 пациента в возрасте от 28 до 63 лет с глиобластомой до и после рецидива. Экспрессия мРнк гена MGMT и мутации в  генах IDH1 и IDH2 определялись при помощи ПЦР-методик  в материалах от первой и второй операций. Все пациенты  после первой операции получали лучевую терапию (60 Гр) и химиотерапию темозоломидом (2–18 циклов). Вторая  линия химиотерапии проведена 17 (80,9 %) пациентам и в 8  (47 %, 8/17) случаях – темозоломидом. Результаты. Установлена зависимость первого безрецидивного периода от экспрессии мРнк гена MGMT (73,5 нед vs 33 нед, р=0,013) и от наличия объективного ответа на терапию (88 нед vs 36 нед, р=0,046). Число циклов химиотерапии темозоломидом в 1-й линии повлияло на длительность первого безрецидивного периода с тенденцией к достоверности (65 нед vs 21,5 нед, р=0,07). не  отмечено влияния возраста (р=0,64), пола (р=0,17), функционального статуса по шкале карновского (р=0,43),  объема поражения (р=0,41) и степени циторедукции (р=0,27). При рецидивах экспрессия мРнк гена MGMT  осталась прежней в 66,7 % (14/21), повышение экспрессии  наблюдалось в 23,8 % (5/21), снижение – в 9,5 % (2/21). на второй безрецидивный период оказала влияние степень  циторедукции, хотя статистически значимых различий получено не было (р=0,52). Влияния экспрессии мРнк гена  MGMT на медиану второго безрецидивного периода не  выявлено (p=0,39). ни у одного больного с низкой  экспрессией гена MGMT не был зарегистрирован объективный ответ на терапию. Заключение. Глиобластома при рецидивировании становится все более устойчивой к дальнейшей терапии. С  развитием рецидива опухоли ген MGMT теряет свое предиктивное значение, и на фоне этого возрастает роль  степени циторедукции.

ЭМБРИОНАЛЬНЫЕ ОПУХОЛИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ У ВЗРОСЛЫХ. ТРИ НАБЛЮДЕНИЯ ИЗ ПРАКТИКИ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Background. Еmbryonal tumors of the central nervous system are malignant neoplasms that mainly occur in pediatric patients with a peak incidence at the age of 4 years. These tumors usually have small round blue cell histology and low differentiation.Method and case description. A report of three cases with embryonal CNS tumors of supratentorial localization has been presented. Immunohistochemical analysis classified these tumors as neuroblastoma (2 cases: Syn (+), NSE (+), CD (+) and Ki67 10/40 %; ages were 33 and 52 years) or ganglioneuroblastoma (1 case: Syn (+), NSE (+), CD 99 (+) and Ki67 40 %; age was 37 year). All patients underwent RT in a total dose of 60 Gy delivered to the area of the removed tumor and 6 cycles of adjuvant chemotherapy: patients with neuroblastoma received chemotherapy using EP regimen (cisplatin + etoposide), and patient with ganglioneuroblastoma received temozolomide.Results. An objective response to therapy was achieved in all 3 patients. The relapse-free survival (RFS) in the first case of neuroblastoma was 51 months, the overall survival (OS ) was more than 105 months (8 years 9 months); in the second case of neuroblastoma, RFS was 25 months 2 weeks and OS was more than 26 months. Both neuroblastomas contained ID H1(R132H) mutation. In the patient with ganglioneuroblastoma, the RFS was 87 months, and the OS was over 93 months (7 years, 9 months, 3 weeks).Conclusion. Supratentorial embryonal tumors of the central nervous system in adults are exceptionally rare and have a relatively favorable response to the standard treatment.Актуальность. Эмбриональные опухоли центральной нервной системы –  злокачественные новообразования, которые преимущественно встречаются у пациентов  детского возраста c пиком заболевания в 4 года. По своим морфологическим характеристикам данные опухоли относятся к группе мелкокруглоголубоклеточных и  низкодифференцированных, поэтому гистологическая диагностика сопряжена с определенными трудностями. Метод и описание случаев. Представлены три клинических наблюдения пациентов с эмбриональными опухолями центральной нервной системы супратенториальной  локализации. В двух случаях (возраст пациентов – 33 и 52 года) при иммуногистохимии  верифицирована нейробластома (syn (+), Nse (+), cd (+) и Ki67 10/40 %) и в третьем (возраст – 37 лет) – ганглионейробластома (syn (+), Nse (+), cd99  (+) и Ki67 40 %). Всем пациентам проведена лучевая терапия СОД 60 Гр на область оперативного вмешательства и 6 циклов химиотерапии в адъювантном режиме: больные с нейробластомой получили химиотерапию по схеме ep (цисплатин + этопозид), пациент с ганглионейробластомой – темозоломид. Результат. В каждом случае в результате лечения был получен объективный ответ.  Безрецидивная продолжительность жизни в первом случае (нейробластома) составила 51 мес, общая продолжительность жизни – более 105 мес (8 лет 9 мес); во втором  случае (нейробластома) – 25 мес 2 нед и более 26 мес соответственно, у пациента с ганглионейробластомой  безрецидивная продолжительность жизни составила 87 мес, общая продолжительность жизни – более 93 мес (7 лет 9 мес 3 нед). Заключение. Эмбриональные опухоли центральной нервной системы у взрослых являются исключительно редкими новообразованиями, которые отличаются длительным ответом на стандартные лечебные воздействия

Внутриопухолевая морфологическая и молекулярно-генетическая гетерогенность в астроцитомах разной степени злокачественности в материале от первой операции

Introduction. Intratumor heterogeneity is one of the key reasons for unfavourable prognosis in malignant tumors. Astrocytic tumors are known to develop therapy resistance inevitably during the course of disease. One of possible reason is tumor heterogeneity. Purpose. The aim of this work was to assess the intratumor morphologic and molecular heterogeneity in diffuse astrocytoma, anaplastic astrocytomas and primary glioblastomas. Material and methods. We conducted morphologic (n=22) and molecular-genetic (n=8) analysis of surgical specimens obtained from primarily operated glioblastoma giv (gb), anaplastic astrocytomas giii (aa) and diffuse astrocytoma gii (da) patients aged 18 years and older in whom total or subtotal tumor resection was performed. Tissue sampling for the analysis was performed from 5 equidistant areas of each tumor. Morphologic diagnosis was established according to who classification of central nervous system tumors (2007/2016). Mgmt, c-kit, top2a, pdgfr-α, ercc1, vegf genes mrnaexpression was assessed by rt-pcr. Idh1 and idh2 mutational status was evaluated by allele-specific pcr. Results. Morphologic heterogeneity was evident in 72,7 % tumors (16/22) overall. Heterogeneity was observed in 68,8 % (11/16) of gb, 80 % (4/5) of aa and in the only case of da. In 50 % of cases at least 3 different morphologic variants were seen in different areas of the tumor. This morphologic heterogeneity presented as the combination of different grades of anaplasia (gii – giv) in one tumor. Molecular profile was assessed in 48 expression analysis of genes: mgmt, c-kit, top2a, pdgfr-α, ercc1, vegf from 8 patients. Intratumoral molecular heterogeneity was revealed in 41,7 % of cases (20/48). Conclusion. The presence of intratumoral heterogeneity should be taken into account during surgery for adequate tumor sampling for histologic and molecular analysis which is critical for proper assessment of prognosis and following treatment planning.Введение. Внутриопухолевая гетерогенность является одним из ключевых факторов неблагоприятного прогноза в лечении пациентов со всеми онкологическими заболеваниями. Астроцитарные новообразования неизбежно рецидивируют с приобретением резистентности к дальнейшей терапии. Одна из возможных причин – это гетерогенность опухоли. Цель исследования – определить наличие морфологической и молекулярно-генетической гетерогенности в первичной глиобластоме, анапластической астроцитоме и диффузной астроцитоме. Материал и методы. Проведено проспективное исследование с анализом морфологических (n=22) и молекулярно-генетических характеристик (n=8) впервые прооперированных пациентов с глиобластомой giV (ГБ), анапластической астроцитомой giii (АА) и диффузной астроцитомой gii (ДА) в возрасте от 18 лет и старше. Забор образцов опухолевой ткани производился из 5 равноудаленных точек одного опухолевого узла при субтотальном и близко к тотальному удалении. Были получены 110 фрагментов опухолевой ткани. Гистологический диагноз ставился в каждом образце опухоли согласно классификации ВОЗ опухолей ЦНС (2007/2016). Относительная экспрессия мРНК генов: MGMT, C-kit, TOP2α, PDGFR-α, ERCC1, VEGF и мутации в генах IDH1 и IDH2 определялись при помощи ПЦР-методик. Результаты. Морфологическая внутриопухолевая гетерогенность была выявлена в 72,7 % случаев (16/22). В первичной ГБ гетерогенность наблюдалась в 68,8 % (11/16), в АА – в 80 % (4/5) и в единственном случае ДА. В 50 % случаев опухоль была гетерогенна в 3 и более фрагментах из пяти. Морфологическая гетерогенность представляла собой сочетание в одном опухолевом узле морфологических признаков астроцитом разной степени злокачественности – от ДА до ГБ. Внутриопухолевая молекулярно-генетическая гетерогенность была изучена у 8 пациентов в 48 экспрессионных анализах генов MGMT, C-kit, TOP2α, PDGFR-α, ERCC1, VEGF и наблюдалась в 41,7 % (20/48) случаев. Заключение. Присутствие внутриопухолевой гетерогенности следует учитывать во время операции для предоставления оптимального числа фрагментов опухоли на гистологическое и молекулярно-генетическое исследование, что имеет решающее значение для адекватной оценки прогноза и планирования лечения

TO THE QUESTION ABOUT IMMUNOLOGIES CRITERIAS OF EFFICIENCY OF ANTIVIRUS THERAPY OF A CHRONIC VIRUS HEPATITES C

Abstract. The group of patients in amount 45 person received the standard combined therapy by preparations of recombinant IFN-α in combination with ribavirin. The positive effect of standard antivirus treatment at patients with chronic HCV-infection associated with increase of level of IL-2, decrease of levels of TNF-α, IL-1α, IL-12р40, IL-12р70 and IL-10 in peripheral serum. It has allowed to use them as noninvasive markers of the steady virologic answer during treatment of a chronic HCV-infection

SIGNIFICANCE OF IMMUNE MECHANISMS IN PATHOGENESIS OF SOME ACUTE AND CHRONIC VIRAL INFECTIOUS DISEASES

Abstract. In the last years immunological aspects are studying in the pathogenesis of infectious diseases. The influence of immune response to the infectious processes of acute and chronic virus infectious (Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome and Chronic Viral Hepatitis C, as an example) has been revealed. Misbalance of system and local cytokine status characterizes the direct influence of immune system to all organs and systems of human organism. It determines the severity of the disease and its outcomes