Автоімунний моногенний цукровий діабет у дітей. Діагностика, клініка, лікування

Background. Autoimmune monogenic diabetes (AMD) is a disease that causes a mutation in one gene that determines the development of a specific autoimmune reaction with the development of diabetes mellitus (DM) at an early age. In addition to DM, such patients have frequent severe infections, autoimmune hematological disorders (autoimmune cytopenia, lympho­proliferative diseases), gastroente­rological diseases (autoimmune enteropathy, diar­rhea, celiac disease, hepatosplenomegaly), endocrinopathies (autoimmune thyroid disease etc.), which causes the high and early mortality of patients in the absence of specific treatment. The aim. To conduct a genetic testing in children with DM type 1 and other severe autoimmune pathology and to assess the clinical course of the disease in the case of a genetically confirmed AMD. Matherials and methods. We selected patients (n = 11) for the AMD genetic testing who were diagnosed with DM type 1 at an early age (from 1 month to 12 years old), and who additionally had at least one more serious autoimmune disease. Genetic diagnostics was done using a tNGS of neonatal DM or AMD panels including AIRE, CTLA4, FOXP3, IL2RA, ITCH, JAK1, LRBA, SIRT1, STAT1, STAT3, STAT5B and TNFAIP3 genes. Results and discussion. The article presents three fatal clinical cases in children with DM, for whom genetic diagnostics confirmed the diagnosis of AMD. In the first child with a hemizygous mutation FOXP3 c.1040G> A, p.R347H type 1 DM was combined with severe respiratory failure, perhaps due to Guillain — Barré syndrome with respiratory muscle paralysis due to acute autoimmune polyradiculoneuropathy. The second child with AIRE p.Cys311fs/p.Arg257Ter had all the classic signs of APS-1. Patient 3 had classic signs of a mutation in the LRBA gene, namely DM type 1 and autoimmune enteropathy, but the lack of timely AMD genetic diagnosis did not allow to prescribe the appropriate treatment with specific monoclonal antibodies or hematopoietic stem cell transplantation, which could significantly improve the course of the disease and prevent mortality. Conclusions. The need for genetic testing for AMD should be considered in patients with early childhood manifestations of diabetes, especially when combined with other severe autoimmune diseases. Early genetic diagnosis will contribute to timely targeted treatment, preserving the patient’s life, and substantiating medical and genetic counseling for other members of his family.Аутоиммунный моногенный сахарный диабет (АМСД) — это заболевание, которое обуславливает мутация в одном гене, который определяет развитие специфической аутоиммунной реакции с развитием сахарного диабета (СД) в раннем возрасте. Кроме СД у таких пациентов возникают частые тяжелые инфекции, аутоиммунные гематологические расстройства (аутоиммунные цитопении, лимфопролиферативные заболевания), гастроэнте­рологические заболевания (аутоиммунная энтеро­патия, диарея, целиакия, гепатоспленомегалия), эндокринопатии (аутоиммунный тиреоидит) и другие тяжелые аутоиммунные заболевания (артриты, гломерулонефрит и т.д.), что является причиной высокой и ранней смертности пациентов при отсутствии специфического лечения. Цель работы — провести генетическое исследование у детей с СД 1 типа и другой тяжелой аутоиммунной патологией и оценить клиническое течение заболевания при генетически подтвержденном диагнозе АМСД. Материалы и методы. Для генетического тестирования на наличие АМСД были отобраны 11 пациентов, которым был диагностирован СД 1 типа в раннем возрасте (от 1 мес до 12 лет) и которые имели дополнительно, как минимум, одно тяжелое аутоиммунное заболевание. Генетическая диагностика проведена с помощью таргетных панелей неонатального СД или АМСД с изучением генов AIRE, CTLA4, FOXP3, IL2RA, ITCH, JAK1, LRBA, SIRT1, STAT1, STAT3, STAT5B и TNFAIP3. Результаты и обсуждение. Описаны три летальных случая детей с СД, у которых генетическая диагностика подтвердила диагноз АМСД. У ребенка с гемизиготной мутацией FOXP3 c.1040G> A, p.R347H СД 1 типа сочетался с тяжелой дыхательной недостаточностью, вероятно, из-за наличия синдрома Guillain—Barré с параличом дыхательной мускулатуры вследствие острой аутоиммунной полирадикулонейропатии. Ребенок с мутацией в гене AIRE p.Cys311fs/p.Arg257Ter имел все классические признаки аутоиммунного полиэндокринного синдрома 1 типа. У третьего пациента имелись классические признаки мутации в гене LRBA, а именно СД и энтеропатия, но невозможность проведения своевременной генетической диагностики АМСД не позволила назначить соответствующее патогенетическое лечение специфическими моно­клональными антителами или провести трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, что могло бы значительно улучшить течение заболевания и гипотетически предотвратить смерть. Выводы. Необходимость генетического тестирования на наличие АМСД следует рассматривать у больных с манифестацией СД в раннем детском возрасте при его сочетании с другими тяжелыми аутоиммунными заболеваниями. Ранняя генетическая диагностика будет способствовать своевременному патогенетическому лечению, сохранению жизни больного, обоснованию медико-генетического консультирования других членов его семьи.Автоімунний моногенний цукровий діабет (АМЦД) — це захворювання, яке обумовлює мутація в одному гені, який визначає розвиток специфічної автоімунної реакції з розвитком цукрового діабету (ЦД) в ранньому віці. Крім ЦД у таких пацієнтів виникають часті тяжкі інфекції, автоімунні гематологічні розлади (автоімунні цитопенії, лімфопроліферативні захворювання), гастроентерологічні захворювання (автоімунна ентеропатія, діарея, целіакія, гепатоспленомегалія), ендокринопатії (автоімунний тиреоїдит) та інші важкі автоімунні захворювання (артрити, гломерулонефрит тощо), що є причиною високої і ранньої смертності пацієнтів за відсутності специфічного лікування. Мета роботи — провести генетичне дослідження у дітей з ЦД 1 типу та іншою важкою автоіммунною патологією та оцінити клінічний перебіг захворювання за генетично підтвердженого діагнозу АМЦД. Матеріали та методи. Для генетичного тестування на наявність АМЦД відібрано 11 пацієнтів, яким діагностовано ЦД 1 типу у ранньому віці (від 1 міс до 12 років) та які мали додатково принаймні одне тяжке автоімунне захворювання. Генетичну діагностику проведено за допомогою таргетних панелей неонатального ЦД або АМЦД з вивченням генів AIRE, CTLA4, FOXP3, IL2RA, ITCH, JAK1, LRBA, SIRT1, STAT1, STAT3, STAT5B та TNFAIP3. Результати та обговорення. Описано три випадки летальності дітей з ЦД, у яких генетична діагностика підтвердила діагноз АМЦД. У дитини з гемізиготною мутацією FOXP3 c.1040G>A, p.R347H ЦД 1 типу поєднувався з тяжкою дихальною недостатністю, ймовірно, внаслідок синдрому Гієна—Баре з паралічем дихальної мускулатури через гостру автоімунну полірадикулонейропатію. Дитина з мутацією в гені AIRE p.Cys311fs/p.Arg257Ter мала всі класичні ознаки автоімунного поліендокринного синдрому 1 типу. У третього пацієнта були наявні класичні ознаки мутації в гені LRBA, а саме ЦД і автоімунна ентеропатія, але неможливість проведення своєчасної генетичної діагностики АМЦД з ідентифікацією автоімунного генезу розладів, які є складовими цього типу ЦД, не дало змоги призначити відповідне патогенетичне лікування специфічними моноклональними антитілами або провести трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин, що могло б значно поліпшити перебіг захворювання та гіпотетично запобігти смерті. Висновки. Необхідність генетичного тестування на наявність АМЦД слід розглядати у хворих з маніфестацією ЦД у ранньому дитячому віці при його поєднанні з іншими тяжкими автоімунними захворюваннями. Рання генетична діагностика сприятиме своєчасному патогенетичному лікуванню, збереженню життя хворого, обґрунтуванню медико-генетичного консультування інших членів сім’ї хворого