S-nitrosothiols effect on blocking of the lipid peroxidation

Orientador: Marcelo Ganzarolli de OliveiraTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de QuimicaResumo: Óxido nítrico (¿NO) produzido endogenamente em humanos é considerado um antioxidante efetivo na inibição da peroxidação lipídica. Todavia, no plasma e em células mamíferas, ¿NO circula principalmente como S-nitrosotióis primários (RSNOs). Neste trabalho, a peroxidação in vitro de comicelas do ácido linoleico-SDS (AL-SDS) e da lipoproteína de baixa densidade (LDL) catalisada por lipoxigenase de soja (SLO), íons Fe (II) e Cu (II), foram monitoradas na presença e na ausência de três RSNOs primários: S-nitrosocisteína (CISNO), S-nitroso-N-acetilcisteína (SNAC) e S-nitrosoglutationa (GSNO) a 37ºC. Medidas cinéticas e espectrofotométricas baseadas na formação de duplas conjugadas, adutos fluorescentes oxidados AL-lisina e na detecção eletroquímica de ¿NO livre, foram utilizadas para mostrar que RSNOs são antioxidantes mais potentes que seus tióis livres correspondentes (RSHs) em codições equimolar. Esses resultados são consistentes com o bloqueio da peroxidação do AL-SDS e LDL por RSNOs através da inativação dos radicais peroxil/alcoxil (LOO¿/LO¿) e pela transnitrosação com hidroperóxidos de AL pré-formado, levando a produtos nitrogenados de AL oxidado, que foram mostrados pela liberação de ¿NO livre por redução com ácido ascórbico. A ação antioxidante de SNAC e GSNO contra a peroxidação da LDL é refletida na quantidade reduzida de ¿NO livre detectado pela decomposição de RSNOs catalisados por Cu (II) na presença da LDL. Esses resultados indicam que RSNOs primários endógenos podem participar no bloqueio da peroxidação lipídica in vivo, não somente através da inativação primária dos radicais alcoxil/peroxil mas também através da inativação dos hidroperóxidos lipídicos pré-formados. A administração oral de SNAC previniu o princípio e progressão da doença não alcoólica do fígado gorduroso (NAFLD) em ratos Wistar alimentados com dieta deficiente em colina e reverteu a NAFLD em diferentes dietas com camundongos ob/ob. Esses efeitos foram correlacionados positivamente com um decréscimo na concentração de hidroperóxidos lipídicos no homogenatos de fígado e com habilidade dos RSNOs em previnir a peroxidação lipídica do ácido linoleico e da LDL in vitroAbstract: Nitric oxide (¿NO) produced endogenously in humans is considered an effective chain-breaking antioxidant in the inhibition of lipid peroxidation. However, in the plasma and cells of mammals, ¿NO circulates mainly as primary S-nitrosothiols (RSNOs). In this work, the in vitro peroxidation of linoleic acid-SDS comicelles (LA-SDS) and of low density lipoprotein (LDL) catalyzed by soybean lipoxygenase (SLO), Fe (II) and Cu (II) ions, were monitored in the presence and absence of three primary RSNOs: S-nitrosocysteine (CySNO), S-nitroso-N-acetylcysteyne (SNAC) and S-nitrosoglutathione (GSNO) at 37 ºC. Kinetic and spectrophotometric measurements based on the formation of conjugated double bonds, fluorescent oxidized LA-lysine adducts and the electrochemical detection of free NO, were used to show that RSNOs are more potent antioxidants than their corresponding free thiols (RSHs) in equimolar conditions. These results are consistent with the blockage of LA-SDS and LDL peroxidation by RSNOs through the inactivation of peroxyl/alkoxyl (LOO¿/LO¿) radicals and through the transnitrosation with preformed LA hydroperoxides, leading to nitrogen-containing products of oxidized LA, which were shown to release free ¿NO upon reduction with ascorbic acid. The antioxidant actions of SNAC and GSNO against LDL peroxidation are reflected in a reduced amount of free NO detected upon Cu (II)-catalyzed decomposition of RSNOs in the presence of LDL. These results indicate that endogenous primary RSNOs may play a major role in blocking lipid peroxidation in vivo, not only through the primary inactivation of alkoxyl/peroxyl radicals but also through the inactivation of preformed lipid hydroperoxides. Oral administration of SNAC prevented the onset and progression of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) in Wistar rats fed a choline-deficient diet and reversed NAFDL induced by different diets in ob/ob mice. These effects were positively correlated with a decrease in the concentration of lipid hydroperoxydes in liver homogenate and with the ability of RSNOs to prevent lipid peroxidation of linoleic acid and LDL in vitroDoutoradoFísico-QuímicaDoutor em Ciência

S-nitrosothiols Containing Composition For The Treatment Of Fatty Liver Diseases, Obesity And Other Diseases Associated With The Metabolic Syndrome And The Use Of Such Compositions

USO E FORMULAÇÕES DE AGENTES NITROSANTES PARA O TRATAMENTO DA DOENÇA GORDUROSA DO FÍGADO. A presente invenção se refere a formulações contenda como princípios ativos os S-nitrosotióis, destinadas ao tratamento, por via oral, da doença gordurosa não alcoólica do fígado. Mais especificamente, uso terapêutico destas formulações se caracteriza como uma nova abordagem no tratamento de doenças do fígado, especificamente da doença gordurosa não alcoólica do fígado, que abrange desde a esteatose benigna sem inflamação, até a esteatohepatite com fibrose e a cirrose. Mais especificamente ainda a presente invenção apresenta um novo mecanismo de ação do princípio ativo das formulações, que não se baseia apenas na ação anti-oxidante dos S-nitrosotióis, mas também em sua ação nitrosante, capaz de modificar a atividade de enzimas envolvidas na síntese e transporte de lipídeos no fígado. Nenhum antioxidante clássico é capaz de exercer estas ações modificadoras dos S-nitrosotióis, uma vez que elas estão associadas à presença da molécula de óxido nítrico nos S-nitrosotióis e à capacidade destes compostos transferirem o óxido nítrico para moléculas receptoras (como enzimas e outras proteínas) em reações de transnitrosação. Esta característica é única dos S-nitrosotióis, o que permite classificar estes compostos como agentes nitrosantes.BRPI0602397 (A); BRPI0602397 (C1)A61K31/095A61K31/401A61K38/06A61K38/38A61K38/42A61P1/16BR2006PI02397A61K31/095A61K31/401A61K38/06A61K38/38A61K38/42A61P1/1

Processo De Incorporação De S-nitrosotióis Na Estrutura De Adesivos Cirúrgicos Que Se Baseiam Na Transformação Do Fibrinogênio Em Fibrina

PROCESSO DE INCORPORAÇÃO DE S-NITROSOTIOIS NA ESTRUTURA DE ADESIVOS CIRÚRGICOS QUE SE BASEIAM NA TRANSFORMAÇÃO DO FIBRINOGÊNIO EM FIBRINA. A presente invenção se refere a quatro métodos gerais e oito métodos específicos para a incorporação de s-nitrosotiois doadores de óxido nítrico na estrutura de adesivos cirúrgicos que se baseiam na transformação do fibrinogênio em fibrina e aos adesivos cirúrgicos assim obtidos. Mais especificamente, estes métodos permitem a obtenção de adesivos cirúrgicos que podem reduzir os riscos de complicações inflamatórias, após a sutura de tecidos e órgãos. Estes adesivos modificados possuem potencial para promover a revascularização por ativação dos processos de angiogênese, a reendotelização de artérias e veias que tiveram o endotélio lesado durante procedimentos cirúrgicos e a cicatrização, por melhoria do fluxo sanguíneo local. Além disso, estes adesivos possuem potencial para reduzir os processos trombogênicos, a proliferação de células musculares lisas e os riscos de infecção por bactérias no local do procedimento.BRPI0404248 (A)A61K31/04A61L24/10A61L24/10A61K31/04BR2004PI04248A61K31/04A61L24/10A61L24/10A61K31/0