Loss of FGFR4 promotes the malignant phenotype of PDAC

Transcriptomic analyses of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) have identified two major epithelial subtypes with distinct biology and clinical behaviours. Here, we aimed to clarify the role of FGFR1 and FGFR4 in the definition of aggressive PDAC phenotypes. We found that the expression of FGFR4 is exclusively detected in epithelial cells, significantly elevated in the classical PDAC subtype, and associates with better outcomes. In highly aggressive basal-like/squamous PDAC, reduced FGFR4 expression aligns with hypermethylation of the gene and lower levels of histone marks associated with active transcription in its regulatory regions. Conversely, FGFR1 has more promiscuous expression in both normal and malignant pancreatic tissues and is strongly associated with the EMT phenotype but not with the basal-like cell lineage. Regardless of the genetic background, the increased proliferation of FGFR4-depleted PDAC cells correlates with hyperactivation of the mTORC1 pathway both in vitro and in vivo. Downregulation of FGFR4 in classical cell lines invariably leads to the enrichment of basal-like/squamous gene programs and is associated with either partial or full switch of phenotype. In sum, we show that endogenous levels of FGFR4 limit the malignant phenotype of PDAC cells. Finally, we propose FGFR4 as a valuable marker for the stratification of PDAC patients

Un modello per l'accelerazione di fogli sottili di plasma da pressione di radiazione super-intensa

In questa tesi si prende in esame un modello analitico per l'accelerazione di un bersaglio sottile di plasma per effetto della pressione di radiazione di un'onda elettromagnetica di altissima intensità. Questo concetto ha interesse attuale come schema promettente per la generazione efficiente di ioni ad alta energia, ottenuti utilizzando impulsi laser ultrabrevi e superintensi. Tale regime di accelerazione è detto anche di "Light Sail" per l'analogia col concetto di "vele solari" per la propulsione interstellare. Il modello è basato sull'approssimazione del profilo di densità del foglio supersottile con una funzione delta di Dirac. Con tale approssimazione, la riflettività del foglio e la pressione di radiazione su di esso possono essere calcolate anche tenendo conto delle nonlinearità che si originano dal moto relativistico degli elettroni per alte intensità dell'onda incidente. Successivamente si studia qual è la pressione di radiazione subìta dal foglio sottile di plasma quando viene irraggiato da un impulso laser ultra-intenso e viene scritta in funzione della sua riflettività. La pressione di radiazione è in grado di accelerare il foglio, di cui viene quindi ricavata l'equazione del moto. Questa può essere risolta esplicitamente quando si possono trascurare le correzioni relativistiche alla riflettività, mentre, se ciò non è possibile, si riesce comunque a darne la soluzione in forma implicita. In particolare è stata ottenuta un'espressione inedita per la velocità del foglio sottile in funzione dell'energia dell'impulso laser e della densità superficiale del bersaglio, che tiene conto della parziale riflettività di quest'ultimo. E' stata poi studiata l'esistenza di un valore ottimale dello spessore per ottenere le energie più elevate possibile per una data energia dell'impulso. Esso nasce dal compromesso tra la riduzione dello spessore del bersaglio, ovvero della sua densità superficiale, e la diminuzione correlata della sua riflettività che riduce la pressione di radiazione. Nel caso di basse intensità si riesce a trovarne l'espressione analitica, mentre nel caso di intensità relativistiche ne viene data la soluzione implicita. E' stata discussa la validità e l'ambito di applicazione del modello, in particolare studiando gli effetti di forte separazione di carica tra elettroni e ioni che avviene a causa della pressione di radiazione. Sono infine stati confrontati i risultati analitici con valori ottenuti da simulazioni