Acute cardiac and hemodynamic effects of sildenafil on resistant hypertension : modulation by T-786C eNOS polymorphism

Orientador: Heitor Moreno JuniorTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: Objetivo: A falha no controle da pressão arterial (PA), apesar do uso de três ou mais antihipertensivos caracteriza hipertensão arterial resistente (HAR). A disfunção endotelial está intrinsecamente associada a esta condição e inibidores da fosfodiesterase 5 (iPDE5)-inibindo a degradação de GMP cíclico (GMPc)-reduzem a PA em pacientes com HAR. A administração aguda de iPDE5 poderia melhorar parâmetros hemodinâmicos, endoteliais e de função diastólica do ventrículo esquerdo (FDVE) em pacientes com HAR e o polimorfismo T-786C da sintase de óxido nítrico (NO) endotelial (eNOS) modularia essas respostas. Métodos: Os pacientes (n = 26) foram dispostos em três grupos de acordo com o genótipo da eNOS T-786C: CC (n = 8), a CT (n = 9) e TT (n = 9). Doses crescentes de sildenafil oral (37,5, 50 e 100 mg) e placebo (em datas separadas por pelo menos 2 semanas) foram administradas a intervalos de 30 minutos, enquanto parâmetros hemodinâmicos (não invasivos e contínuos) foram obtidos. Também foram determinados: FDVE; vasodilatação mediada por fluxo (VMF); e nitrito e GMPc plasmáticos ao início e término do protocolo. Resultados: PA média (PAM) e resistência periférica total (RPT) diminuíram no grupo total (n=26) após o sildenafil (84,17 ± 21,04-75 ± 17,21 mmHg, 1149 ± 459,7-1,037 dyn.s/cm-5 ± 340, respectivamente; p<0,05). Similarmente, o sildenafil melhorou a FDVE (volume atrial esquerdo: 25 ± 5,8-20 ± 4,4; Tempo de relaxamento isovolumétrico: 104 ± 19,33-88 ± 15,22; E/e'septal: 9,7 ± 3,8-7,9 ± 2,9; E/e' lateral: 7,7 ± 3,4-6,4 ± 3,2; p<0,05). Os grupos TT e TC obtiveram redução sustentada da RPT ao longo do protocolo. No CC, os valores da RPT retornaram aos basais após as doses. Não houve alterações significativas da VMF, nitrito e GMPc após a administração do sildenafil. Conclusão: A administração aguda de iPDE5 melhora o perfil hemodinâmico e função diastólica em HAR e o polimorfismo T-786C da eNOS modula a resposta hemodinâmica, mas não a FDVEAbstract: Purpose: Failure to control blood pressure (BP) despite the use of three or more drugs characterizes resistant hypertension (RHTN). Impaired endothelial function is associated to this condition and phosphodiesterase-5 inhibitors (PDE5i)-inhibiting cGMP breakdown-reduce BP in RHTN patients. We hypothesized that acute administration of PDE5i could ameliorate hemodynamic, endothelial parameters and left ventricular diastolic function (LVDF) in RHTN patients and that the T-786C nitric oxide (NO) endothelial synthase (eNOS) polymorphism could modulate these responses. Methods: Subjects (n= 26) were arranged into three groups: CC (n= 8), TC (n= 9) and TT (n= 9) according to T-786C eNOS genotype. Increasing doses of oral sildenafil (37.5, 50 and 100 mg) and placebo (in protocols at least 2 weeks apart) were given at 30 minute intervals while continuous non-invasive hemodynamic measures were assessed. LVDF, Flow Mediated Dilation (FMD), plasma nitrite and cGMP were also determined. Results: Mean arterial pressure (MAP) and total peripheral resistance (RPT) decreased in all patients (84.17 ± 21.04 to 75 ± 17.21 mmHg; 1149 ± 459.7 to 1037 ± 340 dyn.s/cm-5, respectively; p<0.05). Likewise, sildenafil improved LVDF parameters (Left atrial volume: 25 ± 5.8 to 20 ± 4.4; Isovolumetric relaxation time: 104 ± 19.33 to 88 ± 15.22; E/e' septal: 9.7 ± 3.8 to 7.9 ± 2.9; E/e' lateral: 7.7 ± 3.4 to 6.4 ± 3.2; p<0.05). While TT and TC genotype groups sustained RPT reduction during the increasing sildenafil doses, CC group failed to sustain the RPT drop, by the end of the protocol. No statistical changes were found in FMD, nitrite and cGMP after PDE5i administration. Conclusion: Our data suggest PDE5i acutely improves hemodynamic profile and diastolic function in RHTN, also T-786C eNOS polymorphism modulates the hemodynamic response, but not diastolic functionDoutoradoFarmacologiaDoutor em Farmacologi

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