Síntesis y estudio de derivados del ácido 3-hidroxi-4-quinolinona-2-carboxílico con potencial actividad biológica

Este manuscrito encara la síntesis y estudio de una serie de derivados de los ácidos isatinacético 2 y 3-hidroxi-4-quinolinona-2-carboxílico 5 que poseen características estructurales relacionadas a las de compuestos con interesantes actividades biológicas. La síntesis de derivados del ácido isatinacético 2a-l se realizó por N-alquilación directa de isatina (1) en medio básico. En presencia de agentes alquilantes que poseen un metileno acídico, los epoxioxindoles 4 y 11 son los principales productos de reacción. La síntesis de derivados del ácido isatinacético 2a-l se optimizó empleando radiación microondas. Se analizaron las ventajas y desventajas de las distintas secuencias sintéticas que conducen a la obtención de 3-hidroxi-4-quinolinonas 5a-l, las cuales implican a) reacciones de reordenamiento inducido por alcóxidos donde se generan las 3-hidroxi-4-quinolinonas 5aj a partir de derivados del ácido isatinacético 2a-j y las 3-hidroxi-4-quinolinonas 5k,l y 12 a partir de epoxioxindoles 4k,l y 11l respectivamente y b) reacciones a partir del núcleo 4- quinolinona preformado que implican la hidroxilación del C-3 y posterior derivatización del carboxilo del ácido quinurénico 21. Se estudiaron las reacciones de N- vs O-alquilación de la porción amida viníloga presente en el núcleo de las 4-quinolinonas 21 con el fin de obtener los N- 24 y O-alquil derivados 25 más lipofílicos. La alta regioselectividad observada para la obtención de los O-alquilderivados 25 nos llevó a encarar un estudio teórico del mecanismo de la reacción de alquilación. Presentamos finalmente la síntesis y evaluación de la actividad antibacteriana, antifúngica y tripanomicida de una serie de β-tiosemicarbazonas 30, βsemicarbazonas 31, β-fenilsemicarbazonas 32 y β-feniltiosemicarbazonas 33, obtenidas empleando como precursores ésteres y amidas del ácido isatinacético 2 y una serie de triazinoindoles 34-37, espiro-1,3,4-tiadiazolinoxindoles 38 y tiazolilhidrazonooxindoles 39 obtenidos a partir de las -tiosemicarbazonas 30. Se analizan las características espectroscópicas más sobresalientes observadas en los espectros IR y de RMN de los compuestos sintetizados.The synthesis and study of derivatives of isatinacetic acid 2 and of 3-hydroxy-4- quinolinone-2-carboxylic acid 5 are described. These derivatives have structural features related to compounds with interesting biological activities. The synthesis of isatinacetic acid derivatives 2a-l is accomplished by N-alkylation of isatin (1) in a basic media. In presence of alkylating agents having an acidic methylene, the epoxyoxindoles 4 and 11 are the main products. Synthesis of isatinacetic acid derivatives 2a-l is optimized using microwave radiation. The advantages and disadvantages of different synthetic sequences leading to 3 - hydroxy-4-quinolinone 5a-l, are examined. This sequences involve a) an alkoxide-promoted induced rearrangement of isatinacetic acid derivatives 2a-j which leads to 3-hydroxy-4- quinolinone 5a-j, and alkoxide-promoted induced rearrangement of epoxyoxindoles 4k,l and 11l which leads to 3-hydroxy-4-quinolinones 5k,l and 12 respectively, b) reactions on 4- quinolinone preformed ring, which involve hydroxylation of C-3 and kynurenic acid 21 derivatization. N- vs O-alkylation reactions of the vinylogous amide moiety present in 4- quinolinones 21 are studied in order to obtain the N-alkyl derivatives 24 and the more lipophilic O-alkyl derivatives 25. A theoretical study of the mechanism of the alkylation reaction is conducted in order to rationalize the high regioselectivity observed. Finally we present the synthesis and antibacterial, antifungal and trypanocidal evaluation of a series of β-thiosemicarbazones 30, β-semicarbazones 31, βphenylsemicarbazones 32 and β-fenilthiosemicarbazonas 33, obtained using esters and amides of isatinacetic acids as precursors. A series of triazinoindoles 34-37, spiro-1,3,4- thiadiazolinoxindoles 38 and thiazolilhydrazonooxindoles 39 were obtained from the corresponding β-thiosemicarbazones 30. The main spectroscopic characteristics observed in IR and NMR spectra of the synthesized compounds are analyzed.Fil: Shmidt, María Sol. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco; Argentin

Reaction of isatin with alkylating agents with acidic methylenes

The reaction of isatin (1) with different alkyl halides 2 and alkaline carbonates in aprotic polar solventsleads mainly to N-alkyl derivatives 3. The use of alkylating agents that have acidic methylenes leads tocompetitive formation of the corresponding epoxide 5. The formation of 5 is favored by low-polarity solvents at low temperatures and strong bases. Epoxides 5c, d obtained using NaEtOH/EtOH at 0?5 C are transformed into the corresponding 4-quinolinones 6 at higher temperatures. The use of Ag2CO3 allows obtaining compounds 3 as major products, along with varying amounts of labile O-alkyl derivatives 4 and dimerization products.Fil: Shmidt, María Sol. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Química Orgánica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay; ArgentinaFil: Perillo, Isabel Amalia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Química Orgánica; ArgentinaFil: González, Mercedes. Universidad de la República. Facultad de Ciencias; UruguayFil: Blanco, María de Las Mercedes. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Química Orgánica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay; Argentin

3-Hydroxykynurenic acid: Physicochemical properties and fluorescence labeling

Quinoline is one of the most important heterocyclic systems in life sciences. Some derivatives are normal metabolites, and others are used as antibacterial, antimalarial, and anticancer agents. In this work, we describe the synthesis, physicochemical properties, and fluorescence features of a new 4-quinolinone fluorophore, 3-hydroxykynurenic acid (3-HOKA). 3-HOKA was obtained by alkoxide-induced rearrangement of ethyl isatinacetate followed by acidification and then alkaline hydrolysis. The fluorescent compound was characterized by NMR, MS, IR, and UV–Vis spectra. 3-HOKA can exist under a keto-enol equilibrium, but the 4-quinolinone form is the predominant tautomer. In PBS (pH = 7.4), the anionic keto form of 3-HOKA showed a maximum absorption at 368 nm, a fluorescence peak at 474 nm, and a fluorescence quantum yield (ΦF): 0.73. 3-HOKA is photostable and is a moderately weak oxygen generator. Viability assays on HeLa cells indicated that 3-HOKA did not induce significative cytotoxic effects. Under UV excitation, a bright blue fluorescence was selectively found in a singular body within the cytoplasm, a labeling pattern that suggests the possible localization of the probe in the centriole or related structures. Therefore, this novel fluorophore represents a promising prototype compound owing to its biocompatibility and potential biological applications.Fil: Shmidt, María Sol. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Química Orgánica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay; ArgentinaFil: Garcia Vior, María Cecilia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Química Orgánica; ArgentinaFil: Ezquerra Riega, Sergio Dario. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Química Orgánica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay; ArgentinaFil: Lazaro Martinez, Juan Manuel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Química Orgánica; ArgentinaFil: Abasolo, María I.. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Química Orgánica; ArgentinaFil: Lazaro Carrillo, Ana. Universidad Autónoma de Madrid; EspañaFil: Tabero, Andrea. Universidad Autónoma de Madrid; EspañaFil: Villanueva, Angeles. Universidad Autónoma de Madrid; España. Instituto Madrileño de Estudios Avanzados en Nanociencia; EspañaFil: Moglioni, Albertina Gladys. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Química Orgánica; ArgentinaFil: del Blanco, María Mercedes. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Química Orgánica; ArgentinaFil: Stockert Cossu, Juan Carlos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Oncología "Ángel H. Roffo"; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Veterinarias. Instituto de Investigacion y Tecnología en Reproducción Animal; Argentin

Study of the Hydroamination Reaction of Methyl Acetylenedicarboxylate with Aromatic Amines and its Heterocyclization Products

Here we describe the reaction of dimethyl acetylenedicarboxylate with aniline, N-ethylaniline or diphenylamine. The diasteromeric enamines obtained in each case are inequivocally characterized by 1H- and 13C-NMR spectra and computational methods. The heterocyclization reaction of each isolated diasteromeric enamines, leads to different products depending on the reaction conditions and the stereoelectronic characteristics of the substrate. Thus, we were able to obtain 1-phenyl-2-methoxycarbonyl-4-quinolinone, and to find a new route for obtaining 1-phenyl-3-oxo-1,3-dihydro-2-indoliliden-acetic acid derivatives.Fil: Shmidt, María Sol. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco; ArgentinaFil: Martini, María Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco; ArgentinaFil: Oppezzo, Guido Alejandro. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; ArgentinaFil: Blanco, María Mercedes. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; ArgentinaFil: Moglioni, Albertina Gladys. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco; Argentin

www.mdpi.org/molecules Simple and Efficient Microwave Assisted N-Alkylation of Isatin

Abstract: We present herein the results of microwave promoted N-alkylations of isatin (1) with different alkyl, benzyl and functionalized alkyl halides. Reactions were carried out under different conditions, always employing methodologies compatible with MW assisted chemistry. Generation of isatin anion employing diverse bases and solvents or using the preformed isatin sodium salt was tested. The best results were achieved using K2CO3 or Cs2CO3 and a few drops of N,N-dimethylformamide or N-methyl-2-pyrrolidinone. These reactions present noteworthy advantages over those carried out employing conventional heating

Ultrasound Promoted Synthesis and Antimicrobial Evaluation of Novel Seven and Eight-Membered 1,3-Disubstituted Cyclic Amidinium Salts

Series of 1,3-dibenzyl-1H-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-diazepinium and 1,4,5,6,7,8-hexahydro-1,3-diazocinium salts derivatives were efficiently synthesized in excellent yields by dehydrogenation of the corresponding N,N´-dibenzyl aminals employing N-bromosuccinimide (NBS) as dehydrogenating agent under ultrasound irradiation. The present methodology has proven to be simple, efficient and environmentally benign. All novel compounds were identified and characterized by 1H and 13C NMR spectra. The synthesized compounds were screened for their antimicrobial activities.Fil: Blanco, María M.. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Química Orgánica; ArgentinaFil: Reamírez, María A.. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Química Orgánica; ArgentinaFil: Caterina, María C.. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Química Orgánica; ArgentinaFil: Perillo, Isabel Amalia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Química Orgánica; ArgentinaFil: Oppezzo, Guido Alejandro. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Química Orgánica; ArgentinaFil: Shmidt, María Sol. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Química Orgánica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay; ArgentinaFil: Gutkind, Gabriel Osvaldo. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Microbiología, Inmunología y Biotecnología. Cátedra de Microbiología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay; ArgentinaFil: Di Conza, José Alejandro. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Microbiología, Inmunología y Biotecnología. Cátedra de Microbiología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay; ArgentinaFil: Salerno, Alejandra. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Química Orgánica; Argentin