Reperfusion therapy for ischemic stroke in the Russian Federation: Problems and promises

Current technologies for treating ischemic stroke (IS) within the first 4.5 hours after its onset involve highly effective brain substance reperfusion techniques (thrombolytic therapy (TLT)) aimed at restoring blood flow in the affected vessel. There has been a substantial increase in the number of systemic TLT procedures after establishing stroke subdivisions as part of regional vascular centers and primary vascular departments in our country. In the past 5 years, the number of IS patients undergoing systemic thrombolysis has virtually risen 10-fold. In 2009–2013, the primary and regional centers of the Russian Federation performed 10,718 systemic TLT procedures mainly in patients with moderate stroke. The further increase in the number of reperfusion procedures in IS patients is hindered by the fact that they seek medical advice too late for acute cerebrovascular attack (ACVA) because the population has low medical knowledge (therefore education campaigns are so important for the population to increase its awareness of the signs of ACVA), prehospital delays and problems, poor organization of hospital admission (delays in diagnostic procedures).It is important that the patients should be admitted to specialized ACVA departments as soon as possible. According to the AHA/ASA guidelines, the time between admission and TLT initiation (door-to-needle time) should not exceed 60 minutes. The major factors influencing the door-to-needle time are as follows: the time between admission and neurological examination, that between neuroimaging and its results, that of examination of necessary laboratory findings, that between admission and transfer to an intensive care unit after computed tomography. One may identify the following quality indices of the procedures (necessary diagnostic, therapeutic, and other interventions), which negatively affect the safety and efficiency of TLT: errors in determining contraindications to reperfusion, noncompliance with the protocol of thrombolysis, and further patient monitoring.In terms of the available potential of the established stroke departments, it is absolutely real to increase the number of TLT procedures through active information campaigns among the population, which will contribute to the earliest admission of patients with ACVA to the specialized departments, and it is also necessary to make further organizational improvements of the healthcare system for stroke patients at its all stages

Cryptogenic stroke

This review analyzes the pathogenetic factors of cryptogenic stroke, the results of investigations into secondary prevention, and current approaches to diagnostic criteria for this condition. The rate of cryptogenic stroke (stroke with no unspecified or identifiable cause) is 20 to 40%. A great deal of etiological factors leading to the development of cryptogenic stroke determine the extraordinary heterogeneity of this patient cohort; at the same time there is no universally accepted opinion as to the identification of cryptogenic stroke, its risk factors, and medical treatment. The conception of ischemic stroke with no identifiable cause of embolism and with clearer diagnostic criteria will be able to perform special studies in this group of patients, which will contribute to more differentiated and effective therapy and secondary prevention

Этиологическая роль окисленных липопротеидов низкой плотности в развитии ишемического инсульта

The pathogenesis of ischemic stroke (IS) is closely related to atherosclerotic vascular lesions, which lead to thrombosis or embolism resulting in necrosis of the brain tissue. In the pathogenesis of atherosclerosis, the concept of the key role of oxidized low-density lipoproteins (oxLDLs) as initiators, provocators and inducers of atherogenesis in the vascular wall is gaining increasing recognition. Particularly oxLDLs are actively absorbed by the macrophages of the vascular wall, which causes the development of the inflammatory process. Peroxide modification of LDLs is accompanied by a significant increase in their immunogenicity. The formation of antibodies to oxLDLs captured by the cells of the arterial wall is an additional factor of damage to the vascular wall. The article reviews the studies devoted to the evaluation of the pathophysiological role and clinical significance of oxLDLs and antibodies to them in patients with cardiovascular diseases. The analysis of these data suggests the etiological role of oxLDLs and antibodies to them in the development of IS, outcomes and complications of IS as atherosclerosis-related processes.Патогенез ишемического инсульта (ИИ) тесно связан с атеросклеротическим поражением сосудов, вследствие которого развивается тромбоз или эмболия, приводящие к некрозу мозговой ткани. В патогенезе атеросклероза все большее признание получает концепция ключевой роли окисленных липопротеидов низкой плотности (оЛПНП) как инициаторов, провокаторов и индукторов атерогенеза в сосудистой стенке. Именно оЛПНП активно поглощаются макрофагами сосудистой стенки, что обусловливает развитие воспалительного процесса. Перекисная модификация ЛПНП сопровождается существенным повышением их иммуногенности. Образование антител к захваченным клетками артериальной стенки оЛПНП является дополнительным фактором повреждения сосудистой стенки. В статье приводится обзор исследований, посвященных изучению патофизиологической роли и клинической значимости оЛПНП и антител к ним у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. Анализ этих данных позволяет предположить этиологическую роль оЛПНП и антител к ним в развитии ИИ, исходов и осложнений ИИ как на связанные с атеросклерозом процессы

Информативность концентрации фибронектина в прогнозе функциональных исходов у больных с ишемическим инсультом при проведении тромболитической терапии

Plasma fibronectin due to participation in blood clotting processes and detoxification function inherent to opsonin proteins may be one of the biomarkers able to predict the effectiveness of recovery in patients with ischemic stroke (IS) treated by thrombolytic therapy (TLT). Aim — of this work was to study the informative value of the determination of fibronectin concentration in the prognosis of functional outcomes in patients with IS after TLT. Material and methods. The study included 66 patients in the acute period of IS. All patients underwent a TLT. Rankin scale and Bartel index used at 21day. Determination of plasma fibronectin concentration studied at admission of the patient, 0—4 hours after TLT, at 1, 2, 3—5and 7days. Results. The concentration of fibronectin was significantly increased in 0—4 hours and 1th day after TLT compared with the upper limit of the reference interval. The concentration of fibronectin in patients with a good outcome on the Rankin scale was initially 2 times higher compared to patients with a satisfactory outcome (p=0.025). On day 2, fibronectin levels were 2.3 times higher in patients with poor outcome by the Bartel index than in patients with good outcome (p=0.039), and the inverse correlation of good outcome with fibronectin concentration was revealed: r= –0.666 (p=0.025). Fibronectin concentration tended to increase at 1th day with decrease by 7th day in patients with poor functional outcome, and to increase from initial for 7th day in patients with improvement of functional state are revealed. Conclusion. Increasing the fibronectin concentration in the acute period of IS can be a marker of high content of toxic oxidative stress products in the blood flow, leading to time elongation and reducing the effectiveness of recovery processes. The subsequent trend towards a decrease in fibronectin concentration after the increase may be associated with a decrease in the synthetic liver function due to the same damaging effect of high concentrations of oxidative stress products, which, after confirmation in subsequent studies, may become a proof base for the use of hepatoprotectors during TLT in patients with IS.Плазменный фибронектин за счет участия в процессах свертывания крови и детоксикационной функции, присущей белкам-опсонинам, может оказаться одним из биомаркеров, способных прогнозировать эффективность восстановления пациентов с ишемическим инсультом (ИИ) при проведении тромболитической терапии (ТЛТ). Цель исследования — изучение информативности исследования концентрации фибронектина в прогнозе функциональных исходов у пациентов с ИИ при проведении ТЛТ. Материал и методы. В исследование были включены 66 пациентов в острейшем периоде ИИ. Всем пациентам проведена ТЛТ. Оценки по шкале Рэнкина и индексу Бартел проводили на 21-е сутки. Концентрацию плазменного фибронектина определяли при поступлении пациента, через 0—4 ч после проведения ТЛТ, на 1, 2, 3—5-е и 7-е сутки. Результаты. Концентрация фибронектина была статистически значимо повышена в 0—4 ч и 1-е сутки после ТЛТ относительно верхней границы референтного интервала. Концентрация фибронектина у пациентов с хорошим исходом по шкале Рэнкина исходно была в 2 раза выше, чем у пациентов с удовлетворительным исходом (р=0,025). На 2-е сутки у больных с плохим исходом по индексу Бартел уровень фибронектина был в 2,3 раза выше, чем у больных с хорошим исходом (р=0,039) и выявлена обратная корреляция наличия хорошего исхода с концентрацией фибронектина: r= –0,666 (p=0,025). Выявлены тенденции к повышению концентрации фибронектина в 1-е сутки со снижением к 7-м суткам у больных с плохим функциональным исходом и к ее повышению от исходной на 7-е сутки у больных с улучшением функционального состояния. Заключение. Повышение концентрации фибронектина в острейшем периоде ИИ может быть маркером высокого содержания в кровотоке токсичных продуктов окислительного стресса, приводящих к удлинению во времени и снижению эффективности восстановительных процессов. Последующая после повышения тенденция к снижению концентрации фибронектина, возможно, связана со снижением синтетической функции печени, обусловленной тем же повреждающим действием высоких концентраций продуктов окислительного стресса, что после подтверждения в последующих исследованиях может стать доказательной базой применения гепатопротекторов при проведении ТЛТ у больных с ИИ

Этиологическая роль окисленных липопротеидов низкой плотности в развитии ишемического инсульта

The pathogenesis of ischemic stroke (IS) is closely related to atherosclerotic vascular lesions, which lead to thrombosis or embolism resulting in necrosis of the brain tissue. In the pathogenesis of atherosclerosis, the concept of the key role of oxidized low-density lipoproteins (oxLDLs) as initiators, provocators and inducers of atherogenesis in the vascular wall is gaining increasing recognition. Particularly oxLDLs are actively absorbed by the macrophages of the vascular wall, which causes the development of the inflammatory process. Peroxide modification of LDLs is accompanied by a significant increase in their immunogenicity. The formation of antibodies to oxLDLs captured by the cells of the arterial wall is an additional factor of damage to the vascular wall. The article reviews the studies devoted to the evaluation of the pathophysiological role and clinical significance of oxLDLs and antibodies to them in patients with cardiovascular diseases. The analysis of these data suggests the etiological role of oxLDLs and antibodies to them in the development of IS, outcomes and complications of IS as atherosclerosis-related processes.Патогенез ишемического инсульта (ИИ) тесно связан с атеросклеротическим поражением сосудов, вследствие которого развивается тромбоз или эмболия, приводящие к некрозу мозговой ткани. В патогенезе атеросклероза все большее признание получает концепция ключевой роли окисленных липопротеидов низкой плотности (оЛПНП) как инициаторов, провокаторов и индукторов атерогенеза в сосудистой стенке. Именно оЛПНП активно поглощаются макрофагами сосудистой стенки, что обусловливает развитие воспалительного процесса. Перекисная модификация ЛПНП сопровождается существенным повышением их иммуногенности. Образование антител к захваченным клетками артериальной стенки оЛПНП является дополнительным фактором повреждения сосудистой стенки. В статье приводится обзор исследований, посвященных изучению патофизиологической роли и клинической значимости оЛПНП и антител к ним у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. Анализ этих данных позволяет предположить этиологическую роль оЛПНП и антител к ним в развитии ИИ, исходов и осложнений ИИ как на связанные с атеросклерозом процессы

Информативность концентрации фибронектина в прогнозе функциональных исходов у больных с ишемическим инсультом при проведении тромболитической терапии

Plasma fibronectin due to participation in blood clotting processes and detoxification function inherent to opsonin proteins may be one of the biomarkers able to predict the effectiveness of recovery in patients with ischemic stroke (IS) treated by thrombolytic therapy (TLT). Aim — of this work was to study the informative value of the determination of fibronectin concentration in the prognosis of functional outcomes in patients with IS after TLT. Material and methods. The study included 66 patients in the acute period of IS. All patients underwent a TLT. Rankin scale and Bartel index used at 21day. Determination of plasma fibronectin concentration studied at admission of the patient, 0—4 hours after TLT, at 1, 2, 3—5and 7days. Results. The concentration of fibronectin was significantly increased in 0—4 hours and 1th day after TLT compared with the upper limit of the reference interval. The concentration of fibronectin in patients with a good outcome on the Rankin scale was initially 2 times higher compared to patients with a satisfactory outcome (p=0.025). On day 2, fibronectin levels were 2.3 times higher in patients with poor outcome by the Bartel index than in patients with good outcome (p=0.039), and the inverse correlation of good outcome with fibronectin concentration was revealed: r= –0.666 (p=0.025). Fibronectin concentration tended to increase at 1th day with decrease by 7th day in patients with poor functional outcome, and to increase from initial for 7th day in patients with improvement of functional state are revealed. Conclusion. Increasing the fibronectin concentration in the acute period of IS can be a marker of high content of toxic oxidative stress products in the blood flow, leading to time elongation and reducing the effectiveness of recovery processes. The subsequent trend towards a decrease in fibronectin concentration after the increase may be associated with a decrease in the synthetic liver function due to the same damaging effect of high concentrations of oxidative stress products, which, after confirmation in subsequent studies, may become a proof base for the use of hepatoprotectors during TLT in patients with IS.Плазменный фибронектин за счет участия в процессах свертывания крови и детоксикационной функции, присущей белкам-опсонинам, может оказаться одним из биомаркеров, способных прогнозировать эффективность восстановления пациентов с ишемическим инсультом (ИИ) при проведении тромболитической терапии (ТЛТ). Цель исследования — изучение информативности исследования концентрации фибронектина в прогнозе функциональных исходов у пациентов с ИИ при проведении ТЛТ. Материал и методы. В исследование были включены 66 пациентов в острейшем периоде ИИ. Всем пациентам проведена ТЛТ. Оценки по шкале Рэнкина и индексу Бартел проводили на 21-е сутки. Концентрацию плазменного фибронектина определяли при поступлении пациента, через 0—4 ч после проведения ТЛТ, на 1, 2, 3—5-е и 7-е сутки. Результаты. Концентрация фибронектина была статистически значимо повышена в 0—4 ч и 1-е сутки после ТЛТ относительно верхней границы референтного интервала. Концентрация фибронектина у пациентов с хорошим исходом по шкале Рэнкина исходно была в 2 раза выше, чем у пациентов с удовлетворительным исходом (р=0,025). На 2-е сутки у больных с плохим исходом по индексу Бартел уровень фибронектина был в 2,3 раза выше, чем у больных с хорошим исходом (р=0,039) и выявлена обратная корреляция наличия хорошего исхода с концентрацией фибронектина: r= –0,666 (p=0,025). Выявлены тенденции к повышению концентрации фибронектина в 1-е сутки со снижением к 7-м суткам у больных с плохим функциональным исходом и к ее повышению от исходной на 7-е сутки у больных с улучшением функционального состояния. Заключение. Повышение концентрации фибронектина в острейшем периоде ИИ может быть маркером высокого содержания в кровотоке токсичных продуктов окислительного стресса, приводящих к удлинению во времени и снижению эффективности восстановительных процессов. Последующая после повышения тенденция к снижению концентрации фибронектина, возможно, связана со снижением синтетической функции печени, обусловленной тем же повреждающим действием высоких концентраций продуктов окислительного стресса, что после подтверждения в последующих исследованиях может стать доказательной базой применения гепатопротекторов при проведении ТЛТ у больных с ИИ

Результаты пилотного исследования микроРНК у больных с ишемическим инсультом

Actuality. The high medical and social significance of ischemic stroke determines the search for new diagnostic and prognostic biomarkers, which can be microRNAs - non-coding RNAS of small length, which suppress the expression of protein-coding genes. Until now, no studies of the levels and role of microRNAs in patients with ischemic stroke have been conducted in Russia. The aim was to determine the levels of microRNA-21, 125, 126, 145 in plasma and buccal scraping in patients with ischemic stroke. Materials and methods. The study included 36 patients with acute ischemic stroke. A biomaterial for the study of microRNA-21, 125, 126, 145 in EDTA-plasma and bukkalno scrapings were taken on the 1st and 4th day from the beginning of the development of the disease. Determination of the level of microRNA included the stages of isolation, reverse transcription and real-time PCR. Statistical processing of the study data was carried out using software SPSS 8.0, Microsoft Excel 2013. Results. Statistically significant dynamics by 4 days of observation in patients with AI was revealed by levels of microRNA-125 in plasma, microRNA-126 in scraping and microRNA-145 in scraping. There were also statistically significant differences in the level of microRNA-126 in 1 and 4 days, and microRNA-125 in 4 days of observation. The development of the lethal outcome revealed statistically significant differences in the level of miRNA-125 in buccal scraping on 1 day, miRNA-145 in buccal scraping on 1 day and microRNA-21 in plasma on 1 day of observation. Also, the differences in such complications as pneumonia, pulmonary embolism, pyelonephritis. There were no statistically significant differences in the levels of miRNAs by type of AI, as well as by the presence and type of hemorrhagic transformation. Conclusion. MicroRNA-21, 125, 145 for 1 day of observation from the development of AI may have significance in the prognosis of fatal outcome, microRNA-21, 125 for 1 day in the forecast for the development of pneumonia, microRNA-125 for 1 day - the forecast PE, microRNA-126 on the 4th day - in the prediction of pyelonephritis. The revealed absence of differences in levels of microRNA-21 and 125 in scraping and plasma is a possible basis for the application of a non-invasive method of taking biomaterial for the study of microRNA.Актуальность. Высокая медико-социальная значимость ишемического инсульта (ИИ) обусловливает поиск новых диагностических и прогностических биомаркеров, которыми могут стать микроРНК - некодирующие РНК малой длины, супрессирующие экспрессию белок-кодирующих генов. До настоящего момента исследований уровней и роли микроРНК у больных с ИИ в России не проводилось. Цель - определение уровней микроРНК-21, 125, 126, 145 в плазме и буккальном соскобе у больных с ИИ. Материалы и методы. В исследование были включены 36 пациентов в острейшем периоде ИИ. Биоматериал для исследования микроРНК-21, 125, 126, 145 в ЭДТА-плазме и буккальном соскобе забирали на 1 и 4-е сутки от начала развития заболевания. Определение уровня микроРНК включало этапы выделения, обратной транскрипции и полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Статистическая обработка данных исследования проведена с использованием программного обеспечения SPSS 8.0, Microsoft Excel 2013. Результаты. Статистически значимая динамика к 4-м суткам наблюдения у больных с ИИ была выявлена по уровням микроРНК-125 в плазме, микроРНК-126 в соскобе и микроРНК-145 в соскобе. Также были выявлены статистически значимые различия по уровню в соскобе и плазме микроРНК-126 на 1 и 4-е сутки, а также микроРНК-125 на 4-е сутки наблюдения. По развитию летального исхода были выявлены статистически значимые различия по уровню микроРНК-125 в буккальном соскобе на 1-е сутки, микроРНК-145 в буккальном соскобе на 1-е сутки и микроРНК-21 в плазме на 1-е сутки наблюдения. Также были выявлены различия по таким осложнениям, как пневмония, тромбоэмболия легочной артерии, пиелонефрит. Статистически значимых различий в уровнях микроРНК по типам ИИ, а также по наличию и типу геморрагической трансформации зафиксировано не было. Выводы. МикроРНК-21, 125, 145 на 1-е сутки наблюдения от развития ИИ могут иметь значимость в прогнозе летального исхода, микроРНК-21, 125 на 1-е сутки - в прогнозе развития пневмонии, микроРНК-125 на 1-е сутки - тромбоэмболии легочной артерии, микроРНК-126 на 4-е сутки - пиелонефрита. Выявленное отсутствие различий в уровнях микроРНК-21 и 125 в соскобе и плазме представляет собой возможную основу для применения неинвазивного метода взятия биоматериала с целью исследования микроРНК

Концентрация фибронектина в прогнозе выживаемости и развития симптомной геморрагической трансформации у больных с ишемическим инсультом при проведении тромболитической терапии

Background. Thrombolytic therapy (TLT) for ischemic stroke has a high proven efficacy, but is often accompanied by symptomatic hemorrhagic transformation (sHT) of the lesion, which can lead to lethal outcome (LO). The thrombolysis products in elimination from the bloodstream are opsonized by proteins, in particular fibronectin. Fibronectin is also involved in the blood clotting, which is activated in stroke. The aim of this study was to assess dynamics and interactions of fibronectin plasma concentration with the development of survival and symptomatic HT in patients with ischemic stroke treated TLT. Materials and methods. The study included 66 patients in the acute period of ischemic stroke. The stratification criteria were: the lack of sHT and LO, sHT without LO, LO without sHT, LO and sHT. Plasma fibronectin concentration was determined by ELISA at admission of patients to the hospital, after 0-4 hours after TLT, at 1th, 2th, 3-5th, and 7th days. Statistical processing of data was made using the software SPSS 8.0 and Microsoft Excel 2013. Results. Patients before TLT had fibronectin concentration within the reference limits, upper values of the dispersion measure are negligible and statistically insignificant higher then reference limits. In the 1th day after TLT we observed a statistically significant increase in fibronectin concentration with subsequent normalization. Surviving patients with sHT had statistically significantly higher level of fibronectin before TLT and in the first 4 hours after TLT than patients without sHT. Threshold value was 150 mg/ml. The probability of no symptomatic HT in surviving patients with a concentration of fibronectin ≤150 mg/ml was 7.5 times higher than with concentrations more than 150 mg/ml. Conclusion. Higher fibronectin concentrations in patients with sHT, probably due to opsonized functions of this protein that removes low molecular weight products of thrombolysis and degradation products of the cellular protein matrix from the bloodstream. Probably compensatory increase of fibronectin can be considered as a marker of high concentration of the near-wall proteolysis products. They can cause vascular wall damage and hemorrhagic infiltration of the lesion.Актуальность. Тромболитическая терапия (ТЛТ) ишемического инсульта (ИИ) обладает высокой доказанной эффективностью, но нередко сопровождается симптомной геморрагической трансформацией (сГТ) очага поражения, которая может привести к летальному исходу (ЛИ). Продукты лизиса фибрина в процессе элиминации из кровотока подвергаются опсонизации белками, в частности, фибронектином. Фибронектин также участвует в процессах свертывания крови, которые активируются при инсульте. Цель исследования - оценка динамики и взаимосвязи концентрации плазменного фибронектина с выживаемостью и развитием сГТ при ТЛТ у больных с ИИ. Материалы и методы. В исследование были включены 66 пациентов в острейшем периоде ИИ. В качестве критериев стратификации были выбраны: отсутствие сГТ и ЛИ, сГТ без ЛИ, ЛИ без сГТ, ЛИ и сГТ. Количественное определение концентрации плазменного фибронектина осуществлялось методом твердофазного иммуноферментного анализа при поступлении пациентов в стационар, через 0-4 ч после проведения ТЛТ, на 1, 2, 3-5 и 7-е сутки. Статистическая обработка данных исследования проведена с использованием программного обеспечения SPSS 8.0, Microsoft Excel 2013. Результаты. У больных до проведения ТЛТ концентрация фибронектина по мерам центральной тенденции не превышает референтные пределы, по верхним значениям меры рассеяния незначительно и статистически незначимо превышает референтные пределы. В 1-е сутки после ТЛТ наблюдается статистически значимое повышение концентрации фибронектина относительно референтных пределов с последующей нормализацией. У выживших больных с сГТ уровень фибронектина до ТЛТ и в первые 4 ч после ТЛТ статистически значимо выше, чем у больных без сГТ, с пороговой точкой разделения 150 мкг/мл. Вероятность отсутствия сГТ у выживших больных при концентрации фибронектина 150 мкг/мл и меньше в 7,5 раза выше, чем при концентрации более 150 мкг/мл. Заключение. Более высокие концентрации фибронектина у больных с развитием сГТ, видимо, обусловлены опсонизирующей функцией данного белка, который удаляет низкомолекулярные продукты тромболизиса и продукты деградации клеточного белкового матрикса из кровотока. Вероятно, компенсаторное повышение фибронектина можно рассматривать как маркер высокой концентрации продуктов пристеночного протеолиза, который в свою очередь приводит к повреждению сосудистой стенки и геморрагическому пропитыванию очага поражения

Концентрация фибронектина в прогнозе выживаемости и развития симптомной геморрагической трансформации у больных с ишемическим инсультом при проведении тромболитической терапии

Background. Thrombolytic therapy (TLT) for ischemic stroke has a high proven efficacy, but is often accompanied by symptomatic hemorrhagic transformation (sHT) of the lesion, which can lead to lethal outcome (LO). The thrombolysis products in elimination from the bloodstream are opsonized by proteins, in particular fibronectin. Fibronectin is also involved in the blood clotting, which is activated in stroke. The aim of this study was to assess dynamics and interactions of fibronectin plasma concentration with the development of survival and symptomatic HT in patients with ischemic stroke treated TLT. Materials and methods. The study included 66 patients in the acute period of ischemic stroke. The stratification criteria were: the lack of sHT and LO, sHT without LO, LO without sHT, LO and sHT. Plasma fibronectin concentration was determined by ELISA at admission of patients to the hospital, after 0-4 hours after TLT, at 1th, 2th, 3-5th, and 7th days. Statistical processing of data was made using the software SPSS 8.0 and Microsoft Excel 2013. Results. Patients before TLT had fibronectin concentration within the reference limits, upper values of the dispersion measure are negligible and statistically insignificant higher then reference limits. In the 1th day after TLT we observed a statistically significant increase in fibronectin concentration with subsequent normalization. Surviving patients with sHT had statistically significantly higher level of fibronectin before TLT and in the first 4 hours after TLT than patients without sHT. Threshold value was 150 mg/ml. The probability of no symptomatic HT in surviving patients with a concentration of fibronectin ≤150 mg/ml was 7.5 times higher than with concentrations more than 150 mg/ml. Conclusion. Higher fibronectin concentrations in patients with sHT, probably due to opsonized functions of this protein that removes low molecular weight products of thrombolysis and degradation products of the cellular protein matrix from the bloodstream. Probably compensatory increase of fibronectin can be considered as a marker of high concentration of the near-wall proteolysis products. They can cause vascular wall damage and hemorrhagic infiltration of the lesion.Актуальность. Тромболитическая терапия (ТЛТ) ишемического инсульта (ИИ) обладает высокой доказанной эффективностью, но нередко сопровождается симптомной геморрагической трансформацией (сГТ) очага поражения, которая может привести к летальному исходу (ЛИ). Продукты лизиса фибрина в процессе элиминации из кровотока подвергаются опсонизации белками, в частности, фибронектином. Фибронектин также участвует в процессах свертывания крови, которые активируются при инсульте. Цель исследования - оценка динамики и взаимосвязи концентрации плазменного фибронектина с выживаемостью и развитием сГТ при ТЛТ у больных с ИИ. Материалы и методы. В исследование были включены 66 пациентов в острейшем периоде ИИ. В качестве критериев стратификации были выбраны: отсутствие сГТ и ЛИ, сГТ без ЛИ, ЛИ без сГТ, ЛИ и сГТ. Количественное определение концентрации плазменного фибронектина осуществлялось методом твердофазного иммуноферментного анализа при поступлении пациентов в стационар, через 0-4 ч после проведения ТЛТ, на 1, 2, 3-5 и 7-е сутки. Статистическая обработка данных исследования проведена с использованием программного обеспечения SPSS 8.0, Microsoft Excel 2013. Результаты. У больных до проведения ТЛТ концентрация фибронектина по мерам центральной тенденции не превышает референтные пределы, по верхним значениям меры рассеяния незначительно и статистически незначимо превышает референтные пределы. В 1-е сутки после ТЛТ наблюдается статистически значимое повышение концентрации фибронектина относительно референтных пределов с последующей нормализацией. У выживших больных с сГТ уровень фибронектина до ТЛТ и в первые 4 ч после ТЛТ статистически значимо выше, чем у больных без сГТ, с пороговой точкой разделения 150 мкг/мл. Вероятность отсутствия сГТ у выживших больных при концентрации фибронектина 150 мкг/мл и меньше в 7,5 раза выше, чем при концентрации более 150 мкг/мл. Заключение. Более высокие концентрации фибронектина у больных с развитием сГТ, видимо, обусловлены опсонизирующей функцией данного белка, который удаляет низкомолекулярные продукты тромболизиса и продукты деградации клеточного белкового матрикса из кровотока. Вероятно, компенсаторное повышение фибронектина можно рассматривать как маркер высокой концентрации продуктов пристеночного протеолиза, который в свою очередь приводит к повреждению сосудистой стенки и геморрагическому пропитыванию очага поражения

Non-immunogenic recombinant staphylokinase versus alteplase for patients with acute ischaemic stroke 4.5 h after symptom onset in Russia (FRIDA): a randomised, open label, multicentre, parallel-group, non-inferiority trial

Background: Non-immunogenic staphylokinase is modified recombinant staphylokinase with low immunogenicity, high thrombolytic activity, and selectivity to fibrin. We aimed to assess the safety and efficacy of a single intravenous bolus of non-immunogenic staphylokinase compared with alteplase in patients with acute ischaemic stroke within 4.5 h after symptom onset. Methods: We did a randomised, open-label, multicentre, parallel-group, non-inferiority trial in 18 clinical sites in Russia. We included patients aged 18 years and older with a diagnosis of acute ischaemic stroke (up to 25 points on the National Institutes of Health Stroke Scale). The study drug had to be administered within 4.5 h after the onset of symptoms. Patients were randomly assigned to receive either non-immunogenic staphylokinase (10 mg) or alteplase (0.9 mg/kg, maximum 90 mg), both administered intravenously. The randomisation sequence was created by an independent biostatistician using computer-generated random numbers. 84 blocks (block size of four) of opaque sealed envelopes were numbered sequentially from 1 to 336 and were opened in numerical order. Patients were unaware of their assigned treatment and were assessed by the study investigators who were also unaware of the treatment assignment on all trial days. Emergency department staff, who administered the assigned drug and opened the envelopes, were not masked to treatment. The primary efficacy endpoint was a favourable outcome, defined as a modified Rankin scale (mRS) score of 0-1 on day 90. The margin of non-inferiority was established as 16% for the difference in mRS score of 0-1 on day 90. Non-inferiority was tested using Welch's t-test for the primary outcome only. Endpoints were analysed in the per-protocol population, which comprised all randomly assigned patients who completed treatment without any protocol violations; this population was identical to the intention-to-treat population. This trial is completed and registered at ClinicalTrials.gov, NCT03151993. Findings: Of 385 patients recruited from March 18, 2017, to March 23, 2019, 336 (87%) were included in the trial. 168 (50%) patients were randomly assigned to receive non-immunogenic staphylokinase and 168 (50%) to receive alteplase. The median duration of follow-up was 89 days (IQR 89-89). 84 (50%) of 168 patients in the non-immunogenic staphylokinase group had a favourable outcome at day 90 compared with 68 (40%) of 168 patients in the alteplase group (odds ratio [OR] 1.47, 95% CI 0.93 to 2.32; p=0.10). The difference in the rate of favourable outcome at day 90 was 9.5% (95% CI -1.7 to 20.7) and the lower limit did not cross the margin of non-inferiority (p(non-inferiority) <0.0001). Symptomatic intracranial haemorrhage occurred in five (3%) patients in the non-immunogenic staphylokinase group and in 13 (8%) patients in the alteplase group (p=0.087). On day 90, 17 (10%) patients in the non-immunogenic staphylokinase group and 24 (14%) patients in the alteplase group had died (p=0.32). 22 (13%) patients in the non-immunogenic staphylokinase group had serious adverse events, compared with 37 (22%) patients in the alteplase group (p=0.044). Interpretation Non-immunogenic staphylokinase was non-inferior to alteplase for patients with acute ischaemic stroke. Mortality, symptomatic intracranial haemorrhage, and serious adverse events did not differ significantly between groups. Future studies are needed to continue to assess the safety and efficacy of non-immunogenic staphylokinase in patients with acute ischaemic stroke within the 4.5 h time window, and to assess the drug in patients with acute ischaemic stroke outside this time window with reperfusion CT or magnetic resonance angiography followed by thrombectomy if necessary. Copyright (C) Elsevier Ltd. All rights reserved