Cинтез та скринінг протисудомної активності нових 5-заміщених 2-іміно-4-тіазолідинонів

Aim. To synthesize 5-ene-4-thiazolidinones containing heterocyclic rings in the molecule as potential anticonvulsants, and screen their anticonvulsant activity on a model of pentylenetetrazole (PTZ) seizures.Results and discussion. A straightforward and convenient synthesis of novel 5-ene-derivatives of thiazol/oxazole-bearing 4-thiazolidinones as possible anticonvulsant agents was performed. Compounds were characterized using methods of spectral analysis (1H NMR and LC-MS). 5-Chloro-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde underwent the aminolysis on a chlorine atom by a molecule of monoethanolamine (MEA) in the Knoevenagel reaction with thiazole/oxazole-bearing 4-thiazolidinones. The preliminary screening of the anticonvulsant activity was performed for the compounds synthesized on the model of PTZ-induced seizures, and active derivatives were identified.Experimental part. Commercially available 2-aminothiazole and 5-methylisoxazol-3-amine were used as starting compounds for the synthesis of 2-chloro-N-(hetaryl)acetamides. The latter were transformed into thiazole/oxazole-bearing 4-thiazolidinones by the treatment with ammonium isothiocyanate. Modification at C5 position of the heterocycles synthesized was performed by the Knoevenagel reaction with aromatic/heteroaromatic aldehydes and MEA as a catalyst (either equimolar or 0.1 mol% amount) in the ethanol medium. The structure of novel derivatives was confirmed by 1H NMR and LC-MS spectra. The anticonvulsant activity of all derivatives synthesized was studied in vivo on the model of PTZ-induced seizures. Latency of the seizures, the number of clonic-tonic seizures in one mouse, the percent of animals with clonic and tonic seizures, the duration of the seizure period, and the lifetime of the animals before death were evaluated and calculated.Conclusions. The results obtained are promising for further design of potential anticonvulsants among oxazole-bearing 4-thiazolidones with the possible mechanism of the anticonvulsant action through the GABA-ergic impact and inhibition of the prostaglandin and leukotriene synthesis. Мета. Синтезувати 5-ен-4-тіазолідинони з гетарильними фрагментами в молекулі як потенційні протисудомні засоби та провести скринінг їхньої протисудомної активності на моделі пентилентетразолових судом.Результати та їх обговорення. Проведено простий і зручний синтез нових 5-ен-похідних тіазол/оксазоловмісних 4-тіазолідинонів як потенційних протисудомних засобів. Структуру нових сполук досліджено та підтверджено методами спектрального аналізу (1Н ЯМР та LC-MS). 5-Хлор-3-метил-1-феніл-1H-піразол-4-карбальдегід зазнає амінолізу за атомом хлору дією моноетаноламіну (МЕА) в реакції Кньовенагеля з тіазол/оксазолвмісними 4-тіазолідінонами. Проведено первинний скринінг протисудомної активності синтезованих сполук на моделі пентилентетразол-індукованих судом та ідентифіковано активні сполуки.Експериментальна частина. Комерційно доступні 2-амінотіазол і 5-метилізоксазол-3-амін було використано як вихідні сполуки для одержання 2-хлор-N-(гетарил)ацетамідів. Останні обробленням амоній ізотіоціанатом було перетворено на тіазол/оксазолвмісні 4-тіазолідинони. Модифікацію за положенням С5 сполук проводили за реакцією Кньовенагеля з ароматичними/гетероароматичними альдегідами в присутності МЕА як каталізатора (в еквімолярній або 0,1 моль% кількості) в середовищі етанолу. Структуру нових синтезованих речовин підтверджено даними 1H ЯМР-спектроскопії та LC-MS. Протисудомну активність синтезованих похідних вивчали in vivo на моделі PTZ-індукованих судом. Оцінювали та розраховували латентність судом; кількість клоніко-тонічних судом в однієї миші; відсоток тварин із клонічними та тонічними судомами; тривалість судомного періоду та тривалість життя тварин.Висновки. Отримані результати є перспективними для наступного дизайну потенційних протисудомних засобів серед оксазолвмісних похідних 4-тіазолідинонів з можливим механізмом протисудомної дії через ГАМК-ергічний вплив та пригнічення синтезу простагландинів і лейкотриєнів

Synthesis and anti-inflammatory activity of S-oxides of pyridinyloxy substituted imidazo[2,1-b][1,3]thiazines

Here derivatives of imidazo[2,1-b][1,3]thiazines are attractive objects for organic and medicinal chemists. In the present work chemoselective conditions for oxidation of the sulfur atom in the 6-(2-pyridinyloxy)substituted (benzo)imidazo[2,1-b][1,3]thiazines to the corresponding sulfoxides were proposed and their synthesis was performed. Synthesized sulfoxides exist in the diastereomeric mixture and individual diastereomers 2a-e and 3a-e were obtained using a chromatographic technique. The structure of compounds 2a-e and 3a-e were characterized using 1H, 13C NMR, LC-MS spectra, and X-ray analysis for derivative 2b. The anti-inflammatory activity screening in vivo was performed using the carrageenan model of inflammatory paw edema in white rats for all the diastereomeric mixtures and individual diastereomers. Diastereomer 2c possessed an anti-inflammatory effect with an inflammation inhibition index of 46.1% which was equal to the activity of the reference drug diclofenac sodium

Синтез, антиексудативна та антимікробна активність 6-арилідензаміщених імідазо[2,1-b]тіазолів

Aim. To expand the range of 6-arylidene-2-methyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazolones as potential objects for studying the antiexudative and antimicrobial activities. Results and discussion. It has been shown that the condensation of synthetically affordable 2-methyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazolone with aromatic aldehydes can be successfully used for obtaining the corresponding 6-ylidene-functionalized derivatives. The biological screening of the compounds synthesized revealed that they possessed a low or moderate anti-inflammatory activity and inhibited the inflammation process in the range from 3 to 44 %. During the study of the antimicrobial activity of the substances obtained it was determined that their minimum bacteriostatic and minimum fungistatic concentrations ranged from 31.25 to 250 μg/mL. Experimental part. The interaction of 2-methyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazolone with a series of benzaldehydes and salicylic aldehydes in refluxing acetic acid in the presence of anhydrous sodium acetate leads to new 6-arylidene-2-methyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazolones. The antiexudative activity screening was performed on the model of carrageenan-induced paw oedema of white outbred male rats. The antimicrobial activity of the compounds was studied using the microtechnique of two-fold serial dilutions in a liquid nutrient medium. Conclusions. It has been found that the Knoevenagel condensation of 2-methyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazolone with aromatic aldehydes is a convenient way for the structural modification of the position 6 of the heterocyclic system by the arylidene moiety. The arylidene derivatives obtained show a moderate antiexudative activity in the carrageenan-induced rat paw oedema assay, as well as the antimicrobial activity against some gram-positive and gram-negative bacteria and fungi.Мета. Розширити ряд 6-ариліден-2-метил-2,3-дигідроімідазо[2,1-b]тіазолонів як потенційних об’єктів для вивчення антиексудативної та антимікробної активностей. Результати та їх обговорення. Виявлено, що конденсація синтетично доступного 2-метил-2,3-дигідроімідазо[2,1-b]тіазолону з ароматичними альдегідами може бути вдало використана для одержання відповідних 6-іліденофункціоналізованих похідних. Біологічний скринінг синтезованих сполук виявив, що показник інгібування запального процесу лап щурів складає 3 – 44 %. Під час дослідження антимікробної активності отриманих речовин визначено, що їх мінімальна бактеріостатична та мінімальна фунгістатична концентрації коливаються в діапазоні 31,25 – 250 мкг/мл. Експериментальна частина. Взаємодією 2-метил-2,3-дигідроімідазо[2,1-b]тіазолону з низкою бензальдегідів та саліцилових альдегідів у киплячій оцтовій кислоті в присутності безводного натрій ацетату синтезовано нові 6-ариліден-2-метил-2,3-дигідроімідазо[2,1-b]тіазолони. Скринінг антиексудативної активності проводили на моделі індукованого карагеніном набряку лапи білих безпородних щурів-самців. Антимікробну дію вивчали з використанням мікрометоду дворазових серійних розведень у рідкому поживному середовищі. Висновки. Виявлено, що конденсація Кньовенагеля 2-метил-2,3-дигідроімідазо[2,1-b]тіазолону з ароматичними альдегідами є зручним варіантом структурної модифікації положення 6 цієї гетероциклічної системи ариліденовим фрагментом. Одержані ариліденпохідні виявляють помірну антиексудативну активність на моделі карагенін-індукованого набряку лапи щурів, а також антимікробну дію щодо деяких грам-позитивних та грам-негативних бактерій і грибів

Synthesis of 4-(2H-[1,2,4]-Triazol-5-ylsulfanyl)-1,2-dihydropyrazol-3-one via Ring-Switching Hydrazinolysis of 5-Ethoxymethylidenethiazolo [3,2-b][1,2,4]triazol-6-one

4-(1H-[1,2,4]-Triazol-5-ylsulfanyl)-1,2-dihydropyrazol-3-one (4) was synthesized with a yield of 55% via ring-switching hydrazinolysis of 5-ethoxymethylidenethiazolo[3,2-b][1,2,4] triazol-6-one (3) in ethanol medium. The initial 1H-[1,2,4]-triazole-3-thiol (1) was modified via a two-step reaction: S-alkylation with chloroacetic acid under Williamson reaction conditions, and further one-pot cyclization–condensation with triethylorthoformate in the acetic anhydride medium, yielding compound 3. The structures of compounds 3 and 4 were confirmed by LC-MS, NMR spectra and a single X-ray diffraction analysis (for compound 4)

2,2-Dichloro-N-[5-[2-[3-(4-methoxyphenyl)-5-phenyl-3,4-dihydro-2H-pyrazol-2-yl]-2-oxoethyl]sulfanyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl]acetamide

The pharmacophore hybridization approach is widely used for the design of drug-like small molecules with anticancer properties. In the present work, a “cost-effective” approach to the synthesis of the novel non-condensed pyrazoline-bearing hybrid molecule with 1,3,4-thiadiazole and dichloroacetic acid moieties is proposed. The 5-amino-1,3,4-thiadiazole-2-thiol was used as a starting reagent, and the synthetic strategy includes stepwise alkylation of the sulfur atom and acylation of the nitrogen atom to obtain the target title compound. The structure of the synthesized 2,2-dichloro-N-[5-[2-[3-(4-methoxyphenyl)-5-phenyl-3,4-dihydro-2H-pyrazol-2-yl]-2-oxoethyl]sulfanyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl]acetamide (yield 90%) was confirmed by 1H, 13C, 2D NMR and LC-MS spectra. Anticancer activity in “60 lines screening” (NCI DTP protocol) was studied in vitro for the title compound

Development and validation of standardization methods of aqueous sapropel extract

Methodological bases and uniform standardization criteria of humic compounds as substances for drug products have not been developed yet. This is due to the structural complexity of humic compounds, the variety of ways to extract them from natural objects, the impossibility of using many classical methods of analytical chemistry to identify and quantify humic substances (HS), the lack of standard samples. The identification of humic acids (HA) in the aqueous sapropel extract (ASE) is identified after extracting from ASE by alkaline hydrolysis by the quantification method. After further precipitation with a concentrated sulfuric acid solution characteristic dark brown color is appeared. It was carried out the HA extraction from the sample of ASE, the precipitation of HA, the oxidation of HA and Mohr’s salt titration in accordance with the methodology developed on the basis of SSTU 7083:2009. It was determined that the total mass fraction of HA in the ASE sample was 83.8 mg/g± 0.12%. The methods of identification and quantification of the total mass of HA in ASE have been developed and validated. The ASE has been standardized

3-(2-Diisopropylaminoethyl)-5-(4-methoxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione

Thiazolidine-2,4-dione core is widely used in the medicinal chemistry of different types of potential drug-like small molecules. In the present work, the synthesis of a novel non-condensed thiazolidine-2,4-dione-bearing derivative is reported by the two-step cost-effective approach including alkylation and Knoevenagel condensation. The structure of the synthesized 3-(2-diisopropylaminoethyl)-5-(4-methoxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione was determined and characterized using 1H, 13C NMR, LC-MS spectra and the X-ray diffraction method

3-(2-Diisopropylaminoethyl)-5-(4-methoxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione

Thiazolidine-2,4-dione core is widely used in the medicinal chemistry of different types of potential drug-like small molecules. In the present work, the synthesis of a novel non-condensed thiazolidine-2,4-dione-bearing derivative is reported by the two-step cost-effective approach including alkylation and Knoevenagel condensation. The structure of the synthesized 3-(2-diisopropylaminoethyl)-5-(4-methoxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione was determined and characterized using 1H, 13C NMR, LC-MS spectra and the X-ray diffraction method

<i>rel</i>-2-[4-Chloro-2-[(5<i>R</i>,6<i>R</i>,7<i>S</i>)-6-[5-(4-methoxyphenyl)-3-(2-naphthyl)-3,4-dihydropyrazole-2-carbonyl]-5-methyl-2-oxo-3,5,6,7-tetrahydrothiopyrano[2,3-<i>d</i>]thiazol-7-yl]phenoxy]acetic Acid

The hetero-Diels–Alder reaction is the main synthetic tool for obtaining pharmacological agents with a thiopyrano[2,3-d]thiazole motif. In the present work, an efficient method for the synthesis of pyrazoline-containing thiopyrano[2,3-d]thiazole is described. The pyrazoline-bearing dienophile was proposed and used as effective building block for the synthesis of the title compound. The structure of the synthesized rel-2-[4-chloro-2-[(5R,6R,7S)-6-[5-(4-methoxyphenyl)-3-(2-naphthyl)-3,4-dihydropyrazole-2-carbonyl]-5-methyl-2-oxo-3,5,6,7-tetrahydrothiopyrano[2,3-d]thiazol-7-yl]phenoxy]acetic acid (3) was confirmed by 1H, 13C, 2D NMR, and LC-MS spectra. Anticancer activity in “60 lines screening” (NCI DTP protocol) was studied in vitro for the title compound

Development of standardization methods of gel with sapropel extract and their validation

Humic acids (HA) are important natural compounds that are characterized by a wide range of biological activity and therapeutic impact on different pathological processes. Sapropels are natural healing resources that contain a large amount of HA. The pharmaceutical market of Ukraine needs domestic drugs with dermatotropic action based on natural compounds that have a combined antibacterial, wound healing and anti-inflammatory activity, as well low toxicity