Hypertone Kochsalzlösungen in der Therapie des Schädel-Hirn-Traumas und des traumatisch hämorrhagischen Schocks - Systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse mit Trial Sequential Analysis

Fragestellung Hypertone Kochsalzlösungen und Mannitol werden in der intensivmedizinischen Therapie des Schädel-Hirn-Traumas verwendet. Die Überlegenheit einer der Substanzen konnte bisher nicht gezeigt werden. Die präklinische Infusion hypertoner Kochsalzlösungen kann bei Patienten mit einem Schädel-Hirn-Trauma zu einer verbesserten zerebralen Perfusion sowie bei Patienten im traumatisch hämorrhagischen Schock zur Wiederherstellung von Kreislauffunktionen und einer suffizienten Organperfusion beitragen. Diese theoretischen Vorteile konnten durch klinische Studien bisher nicht bestätigt werden. Es ist unklar, ob die Infusion hypertoner Kochsalzlösungen derzeitigen Standardtherapien überlegen ist. Um diese Fragestellung zu beantworten, wurden Metaanalysen zu den klinischen Fragestellungen „Hypertone Kochsalzlösungen versus Mannitol bei Schädel-Hirn-Trauma“, „Hypertone Kochsalzlösungen versus konventionelle Volumentherapie bei Schädel-Hirn-Trauma“ und „Hypertone Kochsalzlösungen versus konventionelle Volumentherapie bei traumatisch hämorrhagischem Schock“ durchgeführt. Methoden Vorliegende Arbeit zeigt Metaanalysen randomisierter kontrollierter Studien zur Effektivität und Sicherheit hypertoner Kochsalzlösungen versus Mannitol bzw. versus eine konventionelle Volumentherapie in der Therapie des Schädel-Hirn-Traumas oder traumatisch hämorrhagischen Schocks. Das Protokoll für die Literatursuche in den Datenbanken Medline, Embase und Central, die Qualitätsbewertung, die Endpunkte (Mortalität, neurologisches Langzeitoutcome, zerebrale Perfusionsparameter, hämodynamische, klinische, physiologische und laborchemische Parameter) sowie der statistische Auswerteplan samt einer Trial Sequential Analysis wurden prospektiv festgelegt und in der PROSPERO-Datenbank publiziert. In Ergänzung dazu wurden die Ergebnisse aller Metaanalysen unter Einschluss nichtrandomisierter kontrollierter Studien berichtet. Zur Analyse unerwünschter Wirkungen wurden zudem nichtkontrollierte Studien hinzugezogen. Ergebnisse Insgesamt wurden 126 Studien an 15 327 Patienten eingeschlossen. Im Vergleich hypertoner Kochsalzlösungen versus Mannitol bestand, trotz einer Tendenz zur Überlegenheit hypertoner Kochsalzlösungen, kein signifikanter Unterschied in der Mortalität (relatives Risiko [RR], 95 %-Konfidenzintervall 0,69 [0,45; 1,04]; p = 0,08). Ebenfalls bestand kein signifikanter Unterschied im neurologischen Outcome (RR 1,28 [0,86; 1,90]; p = 0,23). Während 30–60 min nach Therapie kein signifikanter Unterschied im intrakraniellen Druck bestand (Mittelwertsdifferenz [MD], 95 %-Konfidenzintervall -0,19 [-0,54; 0,17]; p = 0,30), war der intrakranielle Druck 90–120 min nach Therapie signifikant geringer nach hypertoner Kochsalzlösung verglichen mit Mannitol (-2,31 mmHg [-3,17; -1,50]; p < 0,00001). Der zerebrale Perfusionsdruck war nach hypertoner Kochsalzlösung signifikant höher als nach Mannitol-Therapie nach 30–60 min (MD 5,48 [4,84; 6,12]; p < 0,00001) und 90–120 min (9,08 [7,54; 10,62]; p < 0,00001). In der Rate der Therapieversagen bestand eine nicht signifikante Tendenz zur Überlegenheit von hypertoner Kochsalzlösung (RR 0,71 [0,51; 1,00]; p = 0,05). Es bestand kein Unterschied in der Dauer des täglich erhöhten intrakraniellen Drucks zwischen Therapie- und Kontrollgruppe (MD 0,41 [-4,52; 5,34]; p = 0,87). Im Vergleich hypertoner Kochsalzlösungen versus eine konventionelle Volumentherapie in der Therapie des Schädel-Hirn-Traumas bestand kein signifikanter Unterschied in Mortalität (RR 0,90 [0,78; 1,04]; p = 0,16) oder neurologischem Outcome (RR 0,97 [0,86; 1,10]; p = 0,65). Ebenso war die Dauer der maschinellen Beatmung nicht signifikant unterschiedlich (MD 0,02 [-1,25; -1,29]; p = 0,98). Die Katecholamintherapie war in der mit hypertoner Kochsalzlösung therapierten Gruppe signifikant kürzer (MD -1,00 [-1,88; -0,12]; p = 0,03). Es bestand kein signifikanter Unterschied im systolischen Blutdruck nach 30–60 min bzw. bei Krankenhausaufnahme nach präklinischer Therapie (MD -2,04 [-6,43; 2,36]; p = 0,36). Im Vergleich hypertoner Kochsalzlösungen versus eine konventionelle Volumentherapie in der Therapie des traumatisch hämorrhagischen Schocks bestanden keine signifikanten Unterschiede in der Langzeitmortalität (RR 0,94 [0,80; 1,11]; p = 0,47) oder der 24 h-Mortalität (RR 0,94 [0,75; 1,18]; p = 0,60). Die Beatmungsdauer war nicht signifikant unterschiedlich (MD 0,73 [-0,87; -2,33]; p = 0,37). Die Katecholamintherapie war in der mit hypertoner Kochsalzlösung therapierten Gruppe signifikant kürzer (MD -1,00 [-1,88; -0,12]; p = 0,03). Die Therapie mit hypertonen Kochsalzlösungen führte zu einem signifikant höheren systolischen Blutdruck nach 30–60 min bzw. bei Krankenhausaufnahme nach präklinischer Therapie (MD 6,22 [0,73; 11,71]; p = 0,03). Es bestand kein signifikanter Unterschied im Laktatwert bei Krankenhausaufnahme nach präklinischer Therapie (MD -0,25 [-1,14; 0,64]; p = 0,58) oder in der Inzidenz von Multiorganversagen (RR 0,52 [0,11; 2,51]; p = 0,41). In einer Trial Sequential Analysis zeigte sich für 4 von 6 primären Endpunkten, dass die Daten nicht ausreichen, um die Resultate mit der gewünschten statistischen Power von 80 % zu bestätigen. In den Vergleichen versus eine konventionelle Volumentherapie konnte in der Therapie des Schädel-Hirn-Traumas eine relative Risikoreduktion von -20 % für ein gutes neurologisches Outcome und in der Therapie des hämorrhagischen Schocks eine relative Risikoreduktion von 20 % für Langzeitmortalität mit der statistischen Power von 80 % ausgeschlossen werden. Kontrollierte Studien zu hypertonen Kochsalzlösungen bei Traumapatienten, die nicht die Einschlusskriterien der Metaanalysen erfüllten, wurden in einer deskriptiven Übersicht dargestellt. Unerwünschte Ereignisse waren selten und gleichmäßig auf die Therapiegruppen verteilt. Schlussfolgerung Es gibt Hinweise darauf, dass in der intensivmedizinischen Therapie erhöhten intrakraniellen Drucks durch ein Schädel-Hirn-Trauma hypertone Kochsalzlösungen Mannitol überlegen sein könnten. Ebenso zeigten sich, verglichen mit einer konventionellen Volumentherapie, Vorteile in klinischen und hämodynamischen Parametern durch – vor allem präklinisch applizierte – hypertone Kochsalzlösungen. Für belastbare Aussagen liegen jedoch nicht genügend Daten vor und weitere Studien sind daher notwendig. Vor allem bei der Kombination von Schädel-Hirn-Trauma und hämorrhagischem Schock wären günstige Effekte zu erwarten

The Changing Landscape for Stroke\ua0Prevention in AF: Findings From the GLORIA-AF Registry Phase 2

Background GLORIA-AF (Global Registry on Long-Term Oral Antithrombotic Treatment in Patients with Atrial Fibrillation) is a prospective, global registry program describing antithrombotic treatment patterns in patients with newly diagnosed nonvalvular atrial fibrillation at risk of stroke. Phase 2 began when dabigatran, the first non\u2013vitamin K antagonist oral anticoagulant (NOAC), became available. Objectives This study sought to describe phase 2 baseline data and compare these with the pre-NOAC era collected during phase&nbsp;1. Methods During phase 2, 15,641 consenting patients were enrolled (November 2011 to December 2014); 15,092 were eligible. This pre-specified cross-sectional analysis describes eligible patients\u2019 baseline characteristics. Atrial fibrillation&nbsp;disease characteristics, medical outcomes, and concomitant diseases and medications were collected. Data were analyzed using descriptive statistics. Results Of the total patients, 45.5% were female; median age was 71 (interquartile range: 64, 78) years. Patients were from Europe (47.1%), North America (22.5%), Asia (20.3%), Latin America (6.0%), and the Middle East/Africa (4.0%). Most had high stroke risk (CHA2DS2-VASc [Congestive heart failure, Hypertension, Age&nbsp; 6575 years, Diabetes mellitus, previous Stroke, Vascular disease, Age 65 to 74 years, Sex category] score&nbsp; 652; 86.1%); 13.9% had moderate risk (CHA2DS2-VASc&nbsp;= 1). Overall, 79.9% received oral anticoagulants, of whom 47.6% received NOAC and 32.3% vitamin K antagonists (VKA); 12.1% received antiplatelet agents; 7.8% received no antithrombotic treatment. For comparison, the proportion of phase 1 patients (of N&nbsp;= 1,063 all eligible) prescribed VKA was 32.8%, acetylsalicylic acid 41.7%, and no therapy 20.2%. In Europe in phase 2, treatment with NOAC was more common than VKA (52.3% and 37.8%, respectively); 6.0% of patients received antiplatelet treatment; and 3.8% received no antithrombotic treatment. In North America, 52.1%, 26.2%, and 14.0% of patients received NOAC, VKA, and antiplatelet drugs, respectively; 7.5% received no antithrombotic treatment. NOAC use was less common in Asia (27.7%), where 27.5% of patients received VKA, 25.0% antiplatelet drugs, and 19.8% no antithrombotic treatment. Conclusions The baseline data from GLORIA-AF phase 2 demonstrate that in newly diagnosed nonvalvular atrial fibrillation patients, NOAC have been highly adopted into practice, becoming more frequently prescribed than VKA in&nbsp;Europe and North America. Worldwide, however, a large proportion of patients remain undertreated, particularly in&nbsp;Asia&nbsp;and North America. (Global Registry on Long-Term Oral Antithrombotic Treatment in Patients With Atrial Fibrillation [GLORIA-AF]; NCT01468701

Effects of Anacetrapib in Patients with Atherosclerotic Vascular Disease

BACKGROUND: Patients with atherosclerotic vascular disease remain at high risk for cardiovascular events despite effective statin-based treatment of low-density lipoprotein (LDL) cholesterol levels. The inhibition of cholesteryl ester transfer protein (CETP) by anacetrapib reduces LDL cholesterol levels and increases high-density lipoprotein (HDL) cholesterol levels. However, trials of other CETP inhibitors have shown neutral or adverse effects on cardiovascular outcomes. METHODS: We conducted a randomized, double-blind, placebo-controlled trial involving 30,449 adults with atherosclerotic vascular disease who were receiving intensive atorvastatin therapy and who had a mean LDL cholesterol level of 61 mg per deciliter (1.58 mmol per liter), a mean non-HDL cholesterol level of 92 mg per deciliter (2.38 mmol per liter), and a mean HDL cholesterol level of 40 mg per deciliter (1.03 mmol per liter). The patients were assigned to receive either 100 mg of anacetrapib once daily (15,225 patients) or matching placebo (15,224 patients). The primary outcome was the first major coronary event, a composite of coronary death, myocardial infarction, or coronary revascularization. RESULTS: During the median follow-up period of 4.1 years, the primary outcome occurred in significantly fewer patients in the anacetrapib group than in the placebo group (1640 of 15,225 patients [10.8%] vs. 1803 of 15,224 patients [11.8%]; rate ratio, 0.91; 95% confidence interval, 0.85 to 0.97; P=0.004). The relative difference in risk was similar across multiple prespecified subgroups. At the trial midpoint, the mean level of HDL cholesterol was higher by 43 mg per deciliter (1.12 mmol per liter) in the anacetrapib group than in the placebo group (a relative difference of 104%), and the mean level of non-HDL cholesterol was lower by 17 mg per deciliter (0.44 mmol per liter), a relative difference of -18%. There were no significant between-group differences in the risk of death, cancer, or other serious adverse events. CONCLUSIONS: Among patients with atherosclerotic vascular disease who were receiving intensive statin therapy, the use of anacetrapib resulted in a lower incidence of major coronary events than the use of placebo. (Funded by Merck and others; Current Controlled Trials number, ISRCTN48678192 ; ClinicalTrials.gov number, NCT01252953 ; and EudraCT number, 2010-023467-18 .)