Einfluss von APP und seiner Spaltprodukte auf die neuronale Zellmorphologie

Die Alzheimer-Krankheit ist eine der häufigsten Demenzformen in den Industrieländern. Alter ist einer der Hauptrisikofaktoren und aufgrund der stetig steigenden Lebenserwartung nimmt die Häufigkeit dieser Erkrankung kontinuierlich zu. Ein Schlüsselelement in der Pathogenese ist die amyloidogene Prozessierung des Amyloid-ß-Precursor-Proteins (APP). In dieser Arbeit wurde untersucht, welche Auswirkungen die verschiedenen APP-Spaltprodukte auf primäre Hippokampusneurone haben, ferner ob und wenn ja, wie sich die unterschiedlichen Effekte gegenseitig beeinflussen. Nach der Überexpression von hAPP695 und seiner C-terminalen Fragmente konnte ein verringertes axonales, jedoch unverändertes dendritisches Längenwachstum an primären Hippokampusneuronen nachgewiesen werden. Änderungen der Zellviabilität oder der Synapsenanzahl wurden nicht festgestellt. Die Langzeitbehandlung mit verschiedenen Amyloid-ß-Strukturen hatte starke Auswirkungen auf die Zellviabilität und die zelluläre Morphologie. Außerdem führte sie bei allen untersuchten Amyloid-ß-Strukturen zu einem signifikanten Rückgang von dendritischen Fortsätzen und glutamatergen Synapsen. Die Kurzzeitbehandlungen zeigten für monomere Amyloid-ß- oder fibrilläre Amyloid-ß-Strukturen kaum Auswirkungen oder Kolokalisation gegenüber den dendritischen Fortsätzen, während die Auswirkungen und die Kolokalisation oligomerer und protofibrillärer Amyloid-beta42-Strukturen signifikant erhöht waren. Die Kurzzeitbehandlung zeigt nur für oligomere und protofibrilläre Amyloid-ß-Strukturen einen signifikanten Rückgang der Schichtdicke der postsynaptischen Dichte. Die Behandlung mit sAPP bewirkte in Stressmodellen nicht nur eine signifikant verbesserte Viabilität, sondern auch eine signifikante Aufhebung des unter Stress reduzierten axonalen Auswachsverhaltens. Darüber hinaus wurden eine Erhöhung der exzitatorischen Synapsenanzahl und eine Stärkung der Schichtdicke der postsynaptischen Dichte nachgewiesen

Globular and Protofibrillar Aβ Aggregates Impair Neurotransmission by Different Mechanisms

In Alzheimer’s disease, substantial evidence indicates the causative role of soluble amyloid β (Aβ) aggregates. Although a variety of Aβ assemblies have been described, the debate about their individual relevance is still ongoing. One critical issue hampering this debate is the use of different methods for the characterization of endogenous and synthetic peptide and their intrinsic limitations for distinguishing Aβ aggregates. Here, we used different protocols for the establishment of prefibrillar Aβ assemblies with varying morphologies and sizes and compared them in a head-to-head fashion. Aggregation was characterized via the monomeric peptide over time until spheroidal, protofibrillar, or fibrillar Aβ aggregates were predominant. It could be shown that a change in the ionic environment induced a structural rearrangement, which consequently confounds the delineation of a measured neurotoxicity toward a distinct Aβ assembly. Here, neuronal binding and hippocampal neurotransmission were found to be suitable to account for the synaptotoxicity to different Aβ assemblies, based on the stability of the applied Aβ aggregates in these settings. In contrast to monomeric or fibrillar Aβ, different prefibrillar Aβ aggregates targeted neurons and impaired hippocampal neurotransmission with nanomolar potency, albeit by different modalities. Spheroidal Aβ aggregates inhibited NMDAR-dependent long-term potentiation, as opposed to protofibrillar Aβ aggregates, which inhibited AMPAR-dominated basal neurotransmission. In addition, a provoked structural conversion of spheroidal to protofibrillar Aβ assemblies resulted in a time-dependent suppression of basal neurotransmission, indicative of a mechanistic switch in synaptic impairment. Thus, we emphasize the importance of addressing the metastability of <i>prefacto</i> characterized Aβ aggregates in assigning a biological effect