A novel approach in the treatment of neuroendocrine gastrointestinal tumors: Additive antiproliferative effects of interferon-γ and meta-iodobenzylguanidine

BACKGROUND: Therapeutic options to effectively inhibit growth and spread of neuroendocrine gastrointestinal tumors are still limited. As both meta-iodobenzylguanidine (MIBG) and interferon-γ (IFNγ) cause antineoplastic effects in neuroendocrine gastrointestinal tumor cells, we investigated the antiproliferative effects of the combination of IFNγ and non-radiolabeled MIBG in neuroendocrine gut STC-1 and pancreatic carcinoid BON tumor cells. METHODS AND RESULTS: IFNγ receptors were expressed in both models. IFNγ dose- and time-dependently inhibited the growth of both STC-1 and of BON tumor cells with IC(50)-values of 95 ± 15 U/ml and 135 ± 10 U/ml, respectively. Above 10 U/ml IFNγ induced apoptosis-specific caspase-3 activity in a time-dependent manner in either cell line and caused a dose-dependent arrest in the S-phase of the cell cycle. Furthermore, IFNγ induced cytotoxic effects in NE tumor cells. The NE tumor-targeted drug MIBG is selectively taken up via norepinephrine transporters, thereby specifically inhibiting growth in NE tumor cells. Intriguingly, IFNγ treatment induced an upregulation of norepinephrine transporter expression in neuroendocrine tumors cells, as determined by semi-quantitative RT-PCR. Co-application of sub-IC(50 )concentrations of IFNγ and MIBG led to additive growth inhibitory effects, which were mainly due to increased cytotoxicity and S-phase arrest of the cell cycle. CONCLUSION: Our data show that IFNγ exerts antiproliferative effects on neuroendocrine gastrointestinal tumor cells by inducing cell cycle arrest, apoptosis and cytotoxicity. The combination of IFNγ with the NE tumor-targeted agent MIBG leads to effective growth control at reduced doses of either drug. Thus, the administration of IFNγ alone and more so, in combination with MIBG, is a promising novel approach in the treatment of neuroendocrine gastrointestinal tumors

Infektionsquellensuche bei ambulant erworbenen Fällen von Legionärskrankheit – Ergebnisse der LeTriWa-Studie; Berlin, 2016 – 2020 – Teil 2 (Ergebnisse und Diskussion)

Im Rahmen der Berliner LeTriWa-Studie („Legionellen in der Trinkwasser-Installation“) versuchten wir, ambulant erworbene Fälle von Legionärskrankheit (AE-LK) evidenzbasiert einer Infektionsquelle zuzuordnen. Dafür wurde eine eigens entwickelte Evidenz-Matrix genutzt, mit der die Fälle anhand von drei Evidenztypen (mikrobiologische Evidenz, Cluster-Evidenz und analytisch-vergleichende Evidenz) entweder einer externen Infektionsquelle, einer häuslichen Nicht-Trinkwasserquelle (hNTWQuelle) oder häuslichem Trinkwasser (hTW) zugeordnet werden konnten. Wir rekrutierten 147 Studienteilnehmende (LeTriWa-Fälle) sowie 217 Kontrollpersonen als Vergleichsgruppe. Bei 84 LeTriWa- Fällen konnte aus den Patientenproben der monoklonale Antikörpertyp (MAb) identifiziert werden, bei 83 (99 %) ein MAb 3/1-positiver Stamm und bei einem Fall ein MAb 3/1-negativer Stamm. Im Vergleich zu den Kontrollpersonen war der Fallstatus (infiziert vs. nicht infiziert) nicht mit einer höheren Legionellenkonzentration in den Standard-Haushaltswasserproben assoziiert, die bei Fällen und Kontrollen in gleicher Weise genommen worden waren. Wir fanden jedoch eine hochsignifikante Assoziation mit dem Vorhandensein eines MAb 3/1-positiven Stammes in den Standard-Haushaltsproben. Wir konnten etwa für die Hälfte der LeTriWa-Fälle evidenzbasiert eine wahrscheinliche Quelle zuordnen, und zwar 23 (16 %) einer externen Infektionsquelle, 9 (6 %) einer hNTW-Quelle und 40 (27 %) dem hTW.Peer Reviewe

Infektionsquellensuche bei ambulant erworbenen Fällen von Legionärskrankheit – Ergebnisse der LeTriWa-Studie; Berlin, 2016–2020

Hintergrund/Zielsetzung: Bei ambulant erworbenen Fällen von Legionärskrankheit (AE-LK) ist die Infektionsquelle meistens unbekannt. Es wird vermutet, dass mit Legionellen kontaminiertes häusliches Trinkwasser eine häufige Ursache ist. Um hierzu mehr Evidenz zu generieren, kooperierten das Robert Koch-Institut (RKI), das Umweltbundesamt (UBA) und das Konsiliarlabor (KL) für Legionellen in einer vom Bundesministerium für Gesundheit geförderten Studie zum Thema „Legionellen in der Trinkwasser-Installation“ (LeTriWa-Studie). Eines der Teilprojekte hatte zum Ziel, in Zusammenarbeit und enger Abstimmung mit den Berliner Gesundheitsämtern und Krankenhäusern herauszufinden, bei wie vielen Fällen von AE-LK evidenzbasiert eine Infektionsquelle identifiziert werden kann. Methodik: Bei allen Berliner Meldefällen von Legionärskrankheit wurde zeitnah die Abnahme einer zusätzlichen Urin- und tiefen Atemwegsprobe initiiert, welche an das KL geschickt wurden. In die Studie einwilligende Patientinnen und Patienten wurden mittels eines ausführlichen Fragebogens befragt, u. a. um potenzielle Infektionsquellen zu eruieren. Aus dem Haushalt der Erkrankten und bei in Frage kommenden externen, außerhäuslichen Infektionsquellen wurden Wasserproben genommen. Für eine Risikobewertung der häuslichen Trinkwasser-Installation (TWI) wurde die Durchführung einer weitergehenden Untersuchung im Rahmen einer Gefährdungsanalyse initiiert. Alle Umweltproben wurden im Labor des UBA auf Legionellen untersucht. Die Isolate wurden im KL typisiert und – soweit verfügbar – mit dem bei der Fallperson identifizierten Stamm abgeglichen. Die erhobenen Befunde wurden für die Zuordnung einer Infektionsquelle mit Hilfe einer im Rahmen des Projekts entwickelten Evidenz-Matrix nach mikrobiologischen und epidemiologischen Gesichtspunkten bewertet. Anhand von drei Evidenztypen (mikrobiologische, Cluster- und analytisch-vergleichende Evidenz) konnten wir die Studienteilnehmenden entweder einer externen Infektionsquelle außerhalb des häuslichen Bereichs, eine nicht an das häusliche Trinkwasser angeschlossene Infektionsquelle im häuslichen Bereich (z. B. Luftbefeuchter) oder dem häuslichen Trinkwasser zuordnen. Eine Wasserquelle wurde über mikrobiologische Evidenz einem Fall zugeordnet, wenn sie (i) einen Stamm enthielt, der dem monoklonalen Antikörper(MAb-)typ 3/1 angehört und zu den MAb 3/1-positiven Stämmen zählt und es keinen Widerspruch im Abgleich des Patienten- und Umweltstamms (bzgl. MAb-Typ/-Subtyp oder Sequenztyp (ST)) gab, oder (ii) wenn der Stamm der erkrankten Person mit dem Umweltstamm mindestens auf MAb-Typ-Ebene übereinstimmte. Eine Quelle wurde anhand von Cluster-Evidenz einem Fall zugeordnet, wenn mindestens zwei Fälle zur selben potenziellen Quelle innerhalb von zwei Jahren exponiert waren. Wir verglichen zudem statistisch die Häufigkeit der Exposition gegenüber einer möglichen Infektionsquelle von Fällen und Kontrollen (analytisch-vergleichende Evidenz). Für jeden Studienteilnehmenden strebten wir an, zwei Kontrollpersonen zu rekrutieren, die ebenfalls befragt wurden und bei denen in gleicher Weise Standard-Haushaltsproben wie bei den Fallpersonen genommen wurden. Zudem wurde versucht, vom Betreiber der TWI eine Erlaubnis für eine kostenfreie Gefährdungsanalyse, einschließlich einer weitergehenden Untersuchung, zu erhalten. Ergebnisse: Insgesamt konnten wir 147 Studienteilnehmende (LeTriWa-Fälle) einschließen und 217 Kontrollpersonen rekrutieren. Die LeTriWa-Fälle waren im Median 68 Jahre alt (Spannweite 25–93), 3 und mehrheitlich männlich (n = 96; 65 %). Bei 84 LeTriWa-Fällen konnte aus den Patientenproben der MAb-Typ identifiziert werden, bei 83 (99 %) ein MAb 3/1-positiver Stamm und bei einem ein MAb 3/1-negativer Stamm. Im Vergleich zu den Kontrollpersonen (nicht infiziert) war der Fallstatus (infiziert) nicht mit einer höheren Legionellenkonzentration in den Standard-Haushaltsproben assoziiert, jedoch hochsignifikant mit dem Vorhandensein eines MAb 3/1-positiven Stammes (Odds Ratio (OR) = 4,5; 95 %-Konfidenzintervall (KI) = 2,0–10,8; p < 0,001). Bei 23 (16 %) der 147 LeTriWa-Fälle konnte eine externe, außerhäusliche Quelle und bei 40 (27 %) Fällen das häusliche Trinkwasser als wahrscheinliche Infektionsquelle zugeordnet werden. Das Tragen einer unzureichend desinfizierten Zahnprothese war die einzige häusliche Nicht-Trinkwasserquelle, die signifikant mit dem Fallstatus assoziiert war (OR = 2,3; 95 % KI = 1,04–5,24; p = 0,04) und ermöglichte eine Quellen-Zuordnung von weiteren 6 % der Fälle. Mit insgesamt 49 % konnten wir etwa die Hälfte der LeTriWa-Fälle einer wahrscheinlichen Infektionsquelle auf Evidenz-Basis zuordnen. Schlussfolgerungen: Wir konnten unter Verwendung eines neuartigen Matrix-Konzepts in Berlin der Hälfte der LeTriWa-Fälle eine wahrscheinliche Infektionsquelle zuordnen. Die Ergebnisse unterstützen die Bedeutung von häuslichem Trinkwasser als Ursache für AE-LK. Etwa die Hälfte aller Studienfälle blieben allerdings unerklärt. Die Ergebnisse der Standard-Haushaltproben legen nahe, dass nicht die Kontamination mit jeglichen Legionellen oder die Höhe der Legionellenkonzentration die Personen gefährdet, sondern vielmehr der Legionellenstamm, insbesondere das Vorhandensein von MAb 3/1-positiven Stämmen. Weitere Untersuchungen und/oder Analysen sind erforderlich, um zu verstehen, welche Faktoren zur Kontamination von häuslichem Trinkwasser mit pathogenen Legionellen beitragen und welche Faktoren eine Infektion zu verhindern helfen

Growth factor receptors and related signalling pathways as targets for novel treatment strategies of hepatocellular cancer

Growth factors and their corresponding receptors are commonly overexpressed and/or dysregulated in many cancers including hepatocellular cancer (HCC). Clinical trials indicate that growth factor receptors and their related signalling pathways play important roles in HCC cancer etiology and progression, thus providing rational targets for innovative cancer therapies. A number of strategies including monoclonal antibodies, tyrosine kinase inhibitors (“small molecule inhibitors”) and antisense oligonucleotides have already been evaluated for their potency to inhibit the activity and downstream signalling cascades of these receptors in HCC. First clinical trials have also shown that multi-kinase inhibition is an effective novel treatment strategy in HCC. In this respect sorafenib, an inhibitor of Raf-, VEGF- and PDGF-signalling, is the first multi-kinase inhibitor that has been approved by the FDA for the treatment of advanced HCC. Moreover, the serine-threonine kinase of mammalian target of rapamycin (mTOR) upon which the signalling of several growth factor receptors converge plays a central role in cancer cell proliferation. mTOR inhibition of HCC is currently also being studied in preclinical trials. As HCCs represent hypervascularized neoplasms, inhibition of tumour vessel formation via interfering with the VEGF/VEGFR system is another promising approach in HCC treatment. This review will summarize the current status of the various growth factor receptor-based treatment strategies and in view of the multitude of novel targeted approaches, the rationale for combination therapies for advanced HCC treatment will also be taken into account