A májbiopszia értéke krónikus hepatitisben = The value of liver biopsy in chronic hepatitis

A máj tűbiopsziája jelentős szerepet játszott a krónikus hepatitis különböző formáinak, a gyulladás aktivitásának és a fibrosis mértékének meghatározásában. Az úgynevezett Knodell-féle hisztológiai aktivitási index (HAI) áttörést jelentett az értékelésben, kifejezve a folyamat dinamikáját és a terápiára adott válasz szövettani sajátosságait. A HAI számos módosítása ismeretes, amelyek közül a Desmet, Ishak által használt, valamint a METAVIR rendszer a legelterjedtebb. Ezen számszerű értékelések külön vizsgálják a necroinflammatiót és a fibrosis mértékét, azaz a krónikus hepatitis fokozatát („grade”) és „stádiumát” (stage). A fibrosis megítélése az utóbbi időben vita tárgya, mivel a lerakódott kötőszövet (kollagénrostok, extracelluláris mátrix) mennyisége nem azonosítható egyértelműen a krónikus hepatitis „stádiumával”. A különböző új terápiás gyógyszerek, kiemelten a hepatitis C-vírus egyes nem strukturális fehérjéi elleni szerek (proteáz- és polimerázgátlók) hatásának lemérésében továbbra is a máj szövettani vizsgálata a döntő. Megállapítható azonban, hogy a májbiopszia végzése az utóbbi években inkább szelektív, semmint rutineljárássá vált. Orv. Hetil., 2011, 152, 856–858. | Liver needle biopsies played important role in determining the various forms of chronic hepatitis, the activity of inflammation and the degree of fibrosis. A breakthrough in their evaluation was provided by the so-called Knodell Histology Activity Index (HAI) system, which expressed the dynamics of the process and histological characteristics of therapy response. The HAI system underwent several modifications, the most widely used being the Desmet, Ishak modifications as well as the METAVIR scoring system. These systems examine necroinflammation and degree of fibrosis separately, namely the grade and stage of chronic hepatitis. Determination of fibrosis has become the subject of discussion lately, since the amount of connective tissue deposition (collagen fiber, extracellular matrix) is not clearly identifiable with the stage of chronic hepatitis. Histological evaluation of the liver remains decisive in determining the effect of the various new therapeutic drugs, in particular the protease and polymerase inhibitors of certain nonstructural proteins of the hepatitis C virus. It can be established however, that in recent years liver biopsies have become rather a selective than routine technique. Orv. Hetil., 2011, 152, 856–858

Virális antigének, növekedési faktorok és adhéziós molekulák szerepe a krónikus hepatitis progressziójában = The role of viral antigens, growth factors and adhesion molecules in the progression of chronic hepatitis

A munka célja egyes hepatotrop vírusok, kiemelten a hepatitis C vírus (HCV) májkárosodást okozó pathomechanizmusának és a vírus szerepének tanulmányozása volt. Igazoltuk, hogy a Magyarországon legnagyobb arányban előforduló HCV1b genotípus a fertőzöttek 70%-ában steatosissal jár. A máj steatosisa kockázati tényező a krónikus hepatitis C (CH-C) progressziójában. A steatosis fokozatának beépítése a hisztológiai aktivitási indexbe prognosztikailag fontos és korrelál az ALT szint emelkedéssel. Több munkánkban rámutattunk a hepatitis B és C vírus indukált hepatocarcinogenesis különbözőségére, és ebben a virális és gazdasejt faktorok szerepére. A sejtkapcsoló molekulák közül kiemelten a claudinokat vizsgálva igazoltuk, hogy az emelkedett claudin-4 expresszió elkülöníti a cholangiocellularis és hepatocellularis carcinomákat, ugyanis az utóbbiakban nem expresszálódik. A claudin-1 és -2 a fetális és embrionális komponenseket elkülöníti hepatoblastomában, mely differenciál diagnosztikus értékű. Igazoltuk, hogy a hepatikus őssejtek matrilin-2-t, ezen fontos matrix proteint termelik, mely részt vesz a májkárosodást követő szerkezet reorganizációjában, és a máj fibrotikus folyamataiban lényeges tényező. | The aim of the study was to investigate the pathomechanism and role of certain hepatotropic viruses causing liver damage, with special emphasis on the hepatitis C virus (HCV). We proved that the HCV1b genotype - the most frequent in Hungary - is associated with steatosis in 70% of those infected and is a risk factor in the progression of chronic hepatitis C (CH-C). From the viewpoint of prognosis, it is important to include the degree of steatosis in the histological activity index since it was found to correlate with the elevation of the ALT level. In our studies we have emphasized the differences between heptitis B and C virus induced hepatocarcinogenesis and have also thrown light on the role of viral and host cell factors. From the cell junction molecules, our studies have prominently focused on the claudins, finding that high claudin-4 expression differentiates cholangiocellular from hepatocellular carcinomas, since it is not expressed in the latter. Further, we have found claudin-1 and -2 to differentiate between the fetal and embryonal components in hepatoblastomas, which bears differential diagnostic significance. Based on our studies it has gained proof that hepatic stem cells produce the important matrix protein: matrilin-2, which has been noted to take part in the structural reorganization following liver damage and is an essential factor in the fibrotic processes of the liver

A hepatocellularis carcinoma - a makroszkópiától a molekuláris patológiáig

A hepatocellularis carcinoma (HCC) igen rossz prognózisú daganat, azonban diagnosztikája és kezelése területén az utóbbi években jelentős előrehaladás történt. Mindehhez hozzájárult a HCC molekuláris patogenezisének mélyebb megismerése. A cirrhosis talaján kialakult HCC praemalignus elváltozásai a nagy regeneratív nodulus, az alacsony („low”) és magas („high”) fokozatú diszplasztikus nodulus. Mikroszkóposan a WHO trabecularis (micro-, macrotrabecularis), acinaris (pseudoglandularis,), scirrhosus és szolid formát különít el, speciális altípusként a világos sejtes, fibrolamellaris és kevert cholangiohepatocellularis szöveti forma ismert. Ezen szövettani típusok prognosztikai jelentősége vitatott. A fibrolamellaris, fiatalokban előforduló, nem cirrhoticus HCC-t jobb prognózisúnak tartják, bár valószínű, hogy ez annak a következménye, hogy ezen típust cirrhosis nem kíséri. A diagnózist segíthetik egyes, a szérumban és a daganatban is kimutatható tumormarkerek, így a jól ismert alfa-fetoprotein (AFP) mellett a glipikán-3 és a survivin, az újabban leírt agrin és claudinok, valamint a májsejteredetet bizonyító hepatocytaspecifikus antigén (HSA). Újabban az úgynevezett mikro-RNS-ek diagnosztikus jelentősége, elsősorban a májsejtspecifikus mir-122-é is felmerült. A HCC molekuláris osztályozása, a kezelés irányait is megszabó barcelonai beosztás (BCLC) mellett, kulcsfontosságú molekuláris eltérések alapján csoportosítja a HCC-t. Számos olyan molekuláris alteráció észlelhető, amely minden HCC-ben megfigyelhető, míg egyes eltérések csak bizonyos tumorokban detektálhatók. | Hepatocellular carcinoma (HCC) is a tumor with rather bad prognosis. Recent years, however, have seen considerable progress in the diagnostics and treatment of this disease, contributing to better understanding of its molecular pathogenesis. Large regenerative nodules, low and high grade dysplastic nodules are premalignant alterations of HCC developing on the grounds of cirrhosis. Microscopically the WHO distinguishes trabecular, acinar (pseudoglandular), scirrhous and solid forms. Special histological subtypes are the clear cell, fibrolamellar and mixed hepato-cholangiocellular variants. The prognostic significance of these histological types is argued. The fibrolamellar, non-cirrhotic form of HCC occurring in young age is considered to be of better prognosis, but this is probably due to the fact that this type is not accompanied by cirrhosis. Certain tumor markers may help the diagnosis, such as alpha-fetoprotein (AFP), glypican-3, survivin, the recently described agrin and claudins, furthermore, the hepatocyte specific antigen (HSA), which confirms the hepatocytic origin of the tumor. Recently, the diagnostic significance of microRNAs, primarily of the hepatocyte-specific mir122 has also emerged. In addition to the Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) staging classification which determines the course of therapy, the molecular classification of HCC is based on key molecular alterations, many of which are observable in all HCC cases, whereas some alterations are only detectable in certain tumors

Rising plasma nociceptin level during development of HCC: A case report

AIM: Although liver cirrhosis is a predisposing factor for hepatocellular carcinoma (HCC), relatively few reports are available on HCC in primary biliary cirrhosis. High plasma nociceptin (N/OFQ) level has been shown in Wilson disease and in patients with acute and chronic pain. METHODS: We report a follow-up case of HCC, which developed in a patient with primary biliary cirrhosis. The tumor appeared 18 years after the diagnosis of PBC and led to death within two years. Alfa fetoprotein and serum nociceptin levels were monitored before and during the development of HCC. Nociceptin content was also measured in the tumor tissue. RESULTS: The importance and the curiosity of the presented case was the novel finding of the progressive elevation of plasma nociceptin level up to 17-fold (172 pg/mL) above the baseline (9.2 +/- 1.8 pg/mL) parallel with the elevation of alpha fetoprotein (from 13 ng/mL up to 3 480 ng/mL) during tumor development. Nociceptin content was more than 15-fold higher in the neoplastic tissue (0.16 pg/mg) than that in the tumor-free liver tissue samples (0.01 pg/mg) taken during the autopsy. CONCLUSION: Results are in concordance with our previous observation that a very high plasma nociceptin level may be considered as an indicator for hepatocellular carcinoma

A hepatitis C patológiája

Absztrakt A hepatitis C-vírus a Flavivírusok, ezen belül a Hepacivírus genusba tartozó RNS-vírus. A fertőzöttek több mint 80%-ában krónikus hepatitis, cirrhosis és ennek talaján májrák alakulhat ki. A hepatitis C-vírus okozta hepatitis hisztológiai képe hasonló az egyéb hepatotrop vírusok okozta májgyulladás képéhez, azonban néhány speciális jellegzetesség a szöveti képben megfigyelhető. Így különösen gyakori az intenzív lymphocytás portalis infiltráció, a steatosis és az epeúti eltérések. A hepatitis egyéb jellemzői, így a májsejtpusztulás (apoptózis, necrosis), periportalis gyulladás, fibrosis a hepatitis C-vírus-fertőzést követően is észlelhetők, amelynek mértékét az úgynevezett hisztológiai aktivitási index segítségével határozhatjuk meg. A hepatitis C-vírus genom- és vírusreplikációs mechanizmusának a megismerése alapozta meg a modern, direkt hatású szerek alkalmazását a krónikus hepatitis C kezelésében. Orv. Hetil., 2015, 156(21), 836–839

Eltérések a májbetegségek mikro-RNS-expressziós mintázatában = Alterations in microRNA expression patterns in liver diseases

Az utóbbi években egyre nagyobb érdeklődés övezi a mikro-RNS-eket, a génexpressziót többnyire negatívan szabályozó rövid RNS-molekulákat, amelyekből mintegy 1000-féle ismert jelenleg. Kimutatták, hogy a mikro-RNS-ek expressziója patológiás állapotokban megváltozik a normális szinthez képest, ezért ezt eredményesen lehetne alkalmazni a betegségek pontosabb diagnosztizálásában. Májban azonosítottak egy májszövetre igen karakterisztikus, a hepatocyták működéséhez szükséges mikro-RNS-típust (miR-122), amelynek expressziós szintje májsérülés következtében általában csökken. Biomarkerként való alkalmazása is felvetődik, mivel acetaminofen indukálta toxicitás során a miR-122 szintje csökken a májszövetben, ugyanakkor növekszik a plazmában, sőt, plazmából a hagyományos májfunkciós enzimteszteknél érzékenyebb kimutatást tesz lehetővé. A miR-122-expresszió szintén csökkenő tendenciát mutat a karcinogenezis progressziójával. Emellett stimulálja a hepatitis C-vírus replikációját és transzlációját, valamint befolyásolja az interferonterápia eredményességét. Újabban számos olyan további mikro-RNS vált ismertté, amelyek speciális mintázatának jellegzetes változása úgy tűnik, hogy jellemez egyes kóros folyamatokat. A cikk összefoglalja a gyógyszer és alkohol indukálta, a nem alkoholos eredetű májbetegségek, fibrosis, hepatitisvírus-fertőzések, cirrhosis és hepatocellularis carcinoma során tapasztalt jelentősebb miRNS-változásokat. Orv. Hetil, 45, 1843–1853. | In the past few years there has been growing interest for a type of short RNAs called microRNAs, which are involved in the regulation of gene expression mainly in a negative way. There are about 1000 known microRNA today. It has been demonstrated that expression level of microRNA may become altered from normal to diseased state, thus microRNAs could be employed as a reliable tool in the diagnosis of diseases. A liver-characteristic microRNA (miR-122) needed for functioning hepatocytes has been identified, which usually shows a decreased expression level upon liver injury. miR-122 has been suggested as a biomarker since it was downregulated in the liver tissue upon acetaminophen-induced toxicity and in turn elevated miR-122 level was detected in the plasma. Moreover, miR-122 level in the plasma was found to be more sensitive as compared with conventional assays based on the release of liver enzymes. Also, miR-122 expression tends to decrease as carcinogenesis progresses. In addition, miR-122 enhances the replication of hepatitis C virus and its level seems to influence the efficiency of interferon therapy. Nowadays, many microRNAs are known whose distinctive alterations in their specific patterns seem to characterize individual pathological processes. In this article, the major alterations in microRNA expression patterns in liver diseases such as drug- and alcohol-induced liver diseases, non-alcoholic fatty liver diseases, fibrosis, viral infections (hepatitis), cirrhosis and hepatocellular carcinoma are summarized. Orv. Hetil, 45, 1843–1853

Induction and peroxisomal appearance of gulonolactone oxidase upon clofibrate treatment in mouse liver

AbstractVarious antihyperlipemic peroxisome proliferators are known to be carcinogenic in rodents but not in human, other primates and guinea pig, which species lost their ability to synthesize ascorbate due to mutations in the gulonolactone oxidase gene. Ascorbate synthesis is accompanied by H2O2 production, consequently its induction can be potentially harmful; therefore, the in vivo effect of the peroxisome proliferator clofibrate was investigated on gulonolactone oxidase expression in mouse liver. Liver weights and peroxisomal protein contents were increased upon clofibrate treatment. Elevated plasma ascorbate concentrations were found in clofibrate-treated mice due to the higher microsomal gulonolactone oxidase activities. Remarkable gulonolactone oxidase activity appeared in the peroxisomal fraction upon the treatment. Increased activity of the enzyme was associated with an elevation of its mRNA level. According to the present results the evolutionary loss of gulonolactone oxidase may contribute to the explanation of the missing carcinogenic effect of peroxisome proliferators in humans