Praenatalisan diagnosztizált Pallister–Killian-szindróma esete = Prenatally diagnosed case of Pallister–Killian syndrome

Absztrakt: A Pallister–Killian-szindróma egy ritka, sporadikusan előforduló genetikai rendellenesség, amelynek hátterében a 12-es kromoszóma rövid karjának mozaiktetraszómiája áll. A kórkép jellemzői a szellemi fogyatékosság, craniofacialis dysmorphia, idegrendszeri tünetek, epilepszia és egyéb szervi rendellenességek. Praenatalis diagnózisa nehéz, az ultrahangvizsgálaton észlelt magzati eltérések alapján elvégzett invazív citogenetikai és molekuláris genetikai vizsgálatok igazolhatják a kórképet. Közleményünkben egy 36 éves primipara esetét mutatjuk be. A 19. terhességi héten, a II. trimeszteri rutin-ultrahangszűrés során a magzaton többszörös minor jelek ábrázolódtak (mérsékelt polyhydramnion, rövid csöves csontok, craniofacialis eltérések, borderline agyi oldalkamrák). Az elvégzett magzatvíz-mintavétel a sejtek közel 50%-ában szám feletti marker kromoszómát igazolt. A klasszikus G-sáv-technika alapján felmerült, hogy a marker a 12-es kromoszóma rövid karjának izokromoszómája. Az alkalmazott FISH-próbák (21-es, 18-as, 13-as, X-, Y-kromoszóma) az észlelt marker eredetét nem tudták meghatározni, ezért multicolour FISH-technikával vizsgáltuk a mintákat. Az elvégzett módszer segítségével igazoltuk a szám feletti kromoszómadarab 12-es kromoszóma rövid karjának mozaiktetraszómiáját (46,XY[13]/47,XY,+i(12)(p10)[12].ish i(12)(p10)(wcp12+). A praenatalisan felállított diagnózis tehát a magzat Pallister–Killian-szindrómája. A vetélésindukciót követően elvégzett vizsgálatok (fetopatológiai feldolgozás, köldökzsinórvér, magzati fibroblast) megerősítették a diagnózist. A nemzetközi adatok szerint a fenti ritka betegséggel eddig körülbelül 200 megszületett ember él, a praenatalisan igazolt és közölt esetek száma mintegy 100. Tudomásunk szerint a fenti magzat az első, praenatalisan diagnosztizált eset Magyarországon. Orv Hetil. 2018; 159(21): 847–852. | Abstract: Pallister–Killian syndrome (PKS) is a rare, sporadic genetic disorder that is caused by the mosaic presence of a supernumerary marker chromosome, isochromosome 12p. The syndrome is a polydysmorphic condition characterized by mental retardation, craniofacial dysmorphism, hypotonia, seizures, epilepsy and certain organic malformations (diaphragmatic hernia, congenital heart disease). Prenatal diagnosis is challenging due to the mosaic tissue-specific distribution of the chromosomal disorder and highly variable phenotype. Prenatal diagnosis is often accidental, however, appropriate laboratory techniques based on the second trimester ultrasound anomalies provide accurate prenatal diagnosis. We report a case of a 36-year-old primipara with second trimester ultrasound markers (polyhydramnion, ventriculomegaly, rhizomelic micromelia, abnormal facial profile). The patient underwent amniocentesis, the conventional karyotyping revealed a supernumerary chromosome in nearly 50 percent of amniocytes. FISH and targeted multicolour FISH probes verified mosaic tetrasomy of the short arm of chromosome 12 of the fetus. Fetopathological examinations and analysis of fetal tissues and blood confirmed the prenatal diagnosis. To our knowledge, this is the first reported case of prenatally diagnosed Pallister–Killian syndrome in Hungary. Orv Hetil. 2018; 159(21): 847–852

A microarray-komparatív genomhibridizálás (arrayCGH) praenatalis alkalmazása. Javaslat a hazai bevezetésre = Chromosomal microarray comparative genome hybridization (arrayCGH) in prenatal settings. Proposal for Hungarian application in clinical practice

Absztrakt: Az invazív mintavétel kapcsán elvégzett hagyományos magzati kromoszómavizsgálat a mai napig a praenatalis diagnosztika alapvető vizsgálómódszere. Felhasználásának a fénymikroszkópos vizsgálat felbontási képessége szab határt. A kariotipizálással nem felismerhető, szubmikroszkópos kromoszóma-rendellenességek, microdeletiók és microduplicatiók, kópiaszám-variációk (CNV-k) vizsgálatára a nagy felbontású molekuláris vizsgálóeljárások biztosítanak lehetőséget. A kromoszomális összehasonlító microarray-vizsgálat (array-komparatív genomhibridizálás – arrayCGH) alkalmas az anyai életkortól függetlenül előforduló kópiaszám-variációk prae- és postnatalis kimutatására. A módszer a fejlett országok orvosi gyakorlatában rutinszerűen alkalmazott eljárás a magzati diagnosztikában. Az elmúlt egy évtized külföldi eredményei alapján alkalmazása ultrahangeltérést nem mutató magzatok esetén körülbelül 1–2%, strukturális ultrahangeltérést mutató magzatoknál körülbelül 5–7% többlet genetikai információval szolgál a hagyományos kromoszómavizsgálattal szemben. Közleményünkben áttekintjük az arrayCGH módszerét, praenatalis alkalmazásának nemzetközi gyakorlatát, s javaslatokat és indikációs kört fogalmazunk meg a módszer praenatalis használatának magyarországi bevezetésére. Orv Hetil. 2019; 160(13): 484–493. | Abstract: Invasive prenatal testing and conventional G-banding chromosome analysis have been considered to be the gold standard of fetal cytogenetic diagnosis. Standard karyotyping is, however, constrained by the limits of the resolution of using a microscope. The advantage of molecular karyotyping, array based methods is the evaluation of sub-microscopic copy number changes across the whole genome in a single analysis. The application of array comparative genome hybridization has greatly increased the detection of pathogenic chromosomal abnormalities in prenatal settings. Based on available data in the international literature of the last decade, the clinical utility of arrayCGH is the recognition of some 1–2% and 5–7% additional genetical information compared to metaphase karyotype alone in fetuses without ultrasound anomaly and in fetuses with ultrasonographically detected malformations, respectively. Thus arrayCGH improves the prenatal diagnosis of genetic abnormalities mainly in fetuses with structural sonographic findings. In the present paper we review the literature of chromosomal microarray and make a proposal for the application of the method in Hungarian prenatal genetical practice. Orv Hetil. 2019; 160(13): 484–493

A ritka kromoszóma-rendellenességek és a fetoplacentaris mozaikosság jelentősége a praenatalis diagnosztikában a nem invazív szűrővizsgálatok tükrében

Introduction and objective: To determine the prevalence of microscopically visible de novo atypical chromosomal aberrations and fetoplacental mosaicism in a prenatal tertial referral center, and to investigate the maternal and fetal characteristics in connection with genomewide non-invasive prenatal screening. Method: Retrospective cohort study from 2014 to 2019 of pregnancies with invasive genetic analysis. Results: In the cohort of 2504 cases, the proportion of CVS was 53.3%. We diagnosed 200 chromosomal aberrations (8%), including 13.5% of de novo rare chromosomal aberrations (14 rare autosomal trisomies, 6 polyploidies, 5 structural aberrations and 2 small supernumerary marker chromosomes). The rate of fetoplacental mosaicism was 12.4%/77.8% in common/atypical chromosomal aberrations (p = 0.001) and confined to placenta in 17/40 cases. Associated ultrasound abnormalities were abnormal nuchal translucency and major malformations in 58% and 35% with common trisomies and 11% (p = 0.006) and 67% (p = 0.047) with true mosaic cases of rare abnormalities, respectively. Major ultrasound malformation was facial dysmorphism with rare aberrations. Potential application of genomewide non-invasive prenatal test in atypical chromosomal aberrations presumably would have been false-positive in 12 cases (44%), false-negative in 1 case (3.7%), and would have early detected 2 cases of rare autosomal trisomies (7.4%) without ultrasound anomalies. Conclusion: Structural ultrasound malformations with normal nuchal translucency thickness may be indicative of rare chromosomal aberrations. Application of genomewide non-invasive prenatal test is an alternative of early diagnostic methods with a potential of discordant results due to mosaicism. Knowledge about the presence of fetoplacental mosaicism influences risk estimation and genetic counseling, detailed cytogenetic characterization is of utmost importance. © Szerző(k)

De novo 3p25-deletiós szindróma genotípus-fenotípus vizsgálata

A 3p25-deletiós szindróma nagyon ritka genetikai rendellenesség, a nemzetközi szakirodalom jelenleg kevesebb mint 60 esetet ír le. A kórképre általánosan jellemző a növekedési és pszichomotoros visszamaradottság, a microcephalia, a hypotonia, a veleszületett szívfejlődési rendellenesség, a ptosis és micrognathia, de nagyon ritkán előfordul klinikai tünetek nélküli megjelenése is. Általában újonnan kialakult rendellenesség, bár egyes esetekben előfordulhat familiáris formája. A kromoszomális töréspont változó helyen fordul elő. Közleményünkben egy 3p25-deletiós szindrómával született gyermek esetét mutatjuk be: a deletiót kariotipizálással és fluoreszcens in situ hibridizációval igazoltuk, majd microarray-komparatív genomhibridizálással meghatároztuk a pontos töréspontot és a hiányzó géneket. Az érintett régióban 43 OMIM-gént találtunk, melyek szerepet játszanak a megkésett pszichomotoros és növekedési elmaradásban, valamint az intellektuális zavarban. A genetikai háttér pontos karakterizálása hozzásegít a várható tünetek és a prognózis meghatározásához, egyben támpontot biztosíthat a jövőbeli terápia tervezéséhez és a személyre szabott fejlesztés kivitelezéséhez

Praenatalisan felismert magzati aortaív-rendellenességek és megszületés utáni következményeik = Prenatally detected aortic arch anomalies and their consequences after birth

Bevezetés: Az aortaív magzati rendellenességei gyakran társulnak a szív és egyéb szervek eltéréseivel, kromoszómaaberrációkkal és a légcső/nyelőcső postpartum kompressziós tüneteivel. Célkitűzés: Tanulmányunk az aortaív-rendellenességek intrauterin kimutatását, a társuló malformációk, a genetikai eltérések és a megszületés utáni következmények vizsgálatát célozta. Módszer: Retrospektív kohorsztanulmány egy hazai tercier praenatalis centrumban, szülészeti és magzati kardiológiai ultrahangvizsgálattal 2016 és 2020 között igazolt aortaív-rendellenességekben. A genetikai vizsgálat kariotipizálással és fluoreszcens in situ hibridizációval történt. A születés utáni következményeket a megszületést követő 24 hónapig vizsgáltuk. Eredmények: Összesen 11 380 várandós nő vizsgálata során a magzati aortaív-eltérés prevalenciája 0,25% volt. A 28 igazolt jobb oldali aortaív-esetből 27 esetben genetikai vizsgálat is történt. A magzati ultrahangvizsgálat során jobb oldali V jel 4 magzatnál, a többi esetben pedig U jel volt látható, melyből 4 esetben teljes kettős aortaív igazolódott. A jobb oldali aortaív 18 esetben (67%) volt izolált. A társult rendellenesség 3 esetben cardialis, 7 esetben extracardialis volt. A leggyakoribb szíveltérés a Fallot-tetralógia (2/27), a leggyakoribb extracardialis eltérés a thymushypoplasia, az arteria (a.) umbilicalis singularis és az a. subclavia eltérései voltak. DiGeorge-szindrómát 1 esetben (3,7%) igazoltunk. A jobb oldali V-jel-esetek 75%-a conotruncalis szívrendellenességgel társult. A terhesség kimenetele és a postpartum következmények 24 esetben (89%) voltak ismertek. A postnatalis diagnózis 2 esetben tért el a praenatalistól, a diagnózis konkordanciája 93% volt. Az izolált esetek 17/18 terhességben élve születéssel végződtek. Születés utáni kompressziós tünet 9 esetben (42,9%) alakult ki vascularis ring miatt, 6 gyermeknél (28,6%) műtétre is szükség volt. Következtetés: A magzati aortaív-betegségek multidiszciplináris kórképek, melyek megfelelő ultrahangvizsgálati módszerek alkalmazásával méhen belül felismerhetők. A társuló szervi rendellenességek miatt alapos szülészeti és kardiológiai magzati ultrahangvizsgálat javasolt, a genetikai betegségek miatt invazív beavatkozás és a megszületés után speciális követés indokolt. Orv Hetil. 2023; 164(28): 1111–1120. | Introduction: Aortic arch anomalies are frequently associated with cardiac or extracardiac malformations, chromosomal aberrations and postpartum esophagus/trachea compression. Objective: We aimed to establish the prevalence of associated cardiac and extracardiac malformations, the frequency of chromosomal aberrations in fetuses with the diagnosis of aortic arch anomalies and to assess the pregnancy and the postnatal outcome. Method: Retrospective cohort study of all fetuses with aortic arch anomalies and genetic diagnosis in a tertiary referral obstetric and fetal cardiology centre between 2016 and 2020. Postpartum data were collected within 24 months after birth. Results: In a cohort of 11.380 pregnant women, the prevalence of aortic arch anomalies was 0.25%. Among 28 cases of right aortic arch anomalies, in 27 fetuses prenatal genetic diagnosis was available. We diagnosed 4 fetuses with mirror-image branching (right sided V-sign) and 23 fetuses with U-sign (4 fetuses with complete double aortic arch). 18 cases (66%) were isolated. Associated anomalies were cardiac in 3 cases and extracardiac in 7 cases (33%). The most frequent cardiac anomaly was tetralogy of Fallot (2/27), the extracardiac anomalies were thymus hypoplasia, single umbilical artery and subclavian artery malformations. In 1 case (3.7%), fluorescent in situ hybridization diagnosed 22q11.2 microdeletion. 75% of fetuses with right sided V-sign were associated with conotruncal malformations. Pregnancy and postpartum outcome were known in 24 pregnancies. Postnatal diagnosis was different from prenatal in 2 cases, the concordance rate was 93%. Isolated cases resulted in live birth in 17/18 pregnancies (93%). The frequency of postpartum trachea/esophagus compression was 42,9% (9 cases) due to vascular ring, in 6 children (28,6%) operation was necessary. Conclusion: Fetal aortic arch anomalies are multidisciplinary diseases to be diagnosed by proper prenatal ultrasound examination. Associated fetal anomalies necessitate extended obstetric and cardiac sonography, invasive prenatal testing should be offered, and thorough postnatal long-term follow-up is recommended