Optimization of the classical oral cancerization protocol in hamster to study oral cancer therapy

Objective(s): The hamster carcinogenesis model recapitulates oral oncogenesis. Dimethylbenz[a]anthracene (DMBA) cancerization induces early severe mucositis, affecting animal's welfare and causing tissue loss and pouch shortening. “Short” pouches cannot be everted for local irradiation for boron neutron capture therapy (BNCT). Our aim was to optimize the DMBA classical cancerization protocol to avoid severe mucositis, without affecting tumor development. We evaluated BNCT in animals cancerized with this novel protocol. Materials and methods: We studied: Classical cancerization protocol (24 applications) and Classical with two interruptions (completed at the end of the cancerization protocol). BNCT mediated by boronophenylalanine (BPA) was performed in both groups. Results: The twice-interrupted group exhibited a significantly lower percentage of animals with severe mucositis versus the non-interrupted group (17% versus 71%) and a significantly higher incidence of long pouches (100% versus 53%). Tumor development and the histologic characteristics of tumor and precancerous tissue were not affected by the interruptions. For both groups, overall tumor response was more than 80%, with a similar incidence of BNCT-induced severe mucositis. Conclusion(s): The twice-interrupted protocol reduced severe mucositis during cancerization without affecting tumor development. This favored the animal's welfare and reduced the number of animals to be cancerized for our studies, without affecting BNCT response.Objective(s): The hamster carcinogenesis model recapitulates oral oncogenesis. Dimethylbenz[a]anthracene (DMBA) cancerization induces early severe mucositis, affecting animal's welfare and causing tissue loss and pouch shortening. “Short” pouches cannot be everted for local irradiation for boron neutron capture therapy (BNCT). Our aim was to optimize the DMBA classical cancerization protocol to avoid severe mucositis, without affecting tumor development. We evaluated BNCT in animals cancerized with this novel protocol. Materials and methods: We studied: Classical cancerization protocol (24 applications) and Classical with two interruptions (completed at the end of the cancerization protocol). BNCT mediated by boronophenylalanine (BPA) was performed in both groups. Results: The twice-interrupted group exhibited a significantly lower percentage of animals with severe mucositis versus the non-interrupted group (17% versus 71%) and a significantly higher incidence of long pouches (100% versus 53%). Tumor development and the histologic characteristics of tumor and precancerous tissue were not affected by the interruptions. For both groups, overall tumor response was more than 80%, with a similar incidence of BNCT-induced severe mucositis. Conclusion(s): The twice-interrupted protocol reduced severe mucositis during cancerization without affecting tumor development. This favored the animal's welfare and reduced the number of animals to be cancerized for our studies, without affecting BNCT response.Fil: Santa Cruz, Iara Sofía. Comisión Nacional de Energía Atómica; ArgentinaFil: Santa Cruz, Iara Sofía. Comisión Nacional de Energía Atómica; ArgentinaFil: Garabalino, Marcela Alejandra. Comisión Nacional de Energía Atómica; ArgentinaFil: Garabalino, Marcela Alejandra. Comisión Nacional de Energía Atómica; ArgentinaFil: Trivillin, Verónica Andrea. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Comisión Nacional de Energía Atómica; ArgentinaFil: Trivillin, Verónica Andrea. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Comisión Nacional de Energía Atómica; ArgentinaFil: Itoiz, María Elina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Odontología; ArgentinaFil: Itoiz, María Elina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Odontología; ArgentinaFil: Pozzi, Emiliano César Cayetano. Comisión Nacional de Energía Atómica; ArgentinaFil: Pozzi, Emiliano César Cayetano. Comisión Nacional de Energía Atómica; ArgentinaFil: Thorp, Silvia Inés. Comisión Nacional de Energía Atómica; ArgentinaFil: Thorp, Silvia Inés. Comisión Nacional de Energía Atómica; ArgentinaFil: Curotto, Paula. Comisión Nacional de Energía Atómica; ArgentinaFil: Curotto, Paula. Comisión Nacional de Energía Atómica; ArgentinaFil: Guidobono, Juan Santiago. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Ecología, Genética y Evolución de Buenos Aires. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Ecología, Genética y Evolución de Buenos Aires; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Ecología, Genética y Evolución; ArgentinaFil: Guidobono, Juan Santiago. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Ecología, Genética y Evolución de Buenos Aires. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Ecología, Genética y Evolución de Buenos Aires; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Ecología, Genética y Evolución; ArgentinaFil: Heber, Elisa Mercedes. Comisión Nacional de Energía Atómica; ArgentinaFil: Heber, Elisa Mercedes. Comisión Nacional de Energía Atómica; ArgentinaFil: Nigg, David W.. Idaho National Laboratory; Estados UnidosFil: Nigg, David W.. Idaho National Laboratory; Estados UnidosFil: Schwint, Amanda Elena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Comisión Nacional de Energía Atómica; ArgentinaFil: Schwint, Amanda Elena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Comisión Nacional de Energía Atómica; ArgentinaFil: Monti Hughes, Andrea. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Comisión Nacional de Energía Atómica; ArgentinaFil: Monti Hughes, Andrea. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Comisión Nacional de Energía Atómica; Argentin

Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) Mediated by Maleimide-Functionalized Closo-Dodecaborate Albumin Conjugates (MID:BSA) for Oral Cancer: Biodistribution Studies and In Vivo BNCT in the Hamster Cheek Pouch Oral Cancer Model

Background: BNCT (Boron Neutron Capture Therapy) is a tumor-selective particle radiotherapy that combines preferential boron accumulation in tumors and neutron irradiation. Although p-boronophenylalanine (BPA) has been clinically used, new boron compounds are needed for the advancement of BNCT. Based on previous studies in colon tumor-bearing mice, in this study, we evaluated MID:BSA (maleimide-functionalized closo-dodecaborate conjugated to bovine serum albumin) biodistribution and MID:BSA/BNCT therapeutic effect on tumors and associated radiotoxicity in the hamster cheek pouch oral cancer model. Methods: Biodistribution studies were performed at 30 mg B/kg and 15 mg B/kg (12 h and 19 h post-administration). MID:BSA/BNCT (15 mg B/kg, 19 h) was performed at three different absorbed doses to precancerous tissue. Results: MID:BSA 30 mg B/kg protocol induced high BSA toxicity. MID:BSA 15 mg B/kg injected at a slow rate was well-tolerated and reached therapeutically useful boron concentration values in the tumor and tumor/normal tissue ratios. The 19 h protocol exhibited significantly lower boron concentration values in blood. MID:BSA/BNCT exhibited a significant tumor response vs. the control group with no significant radiotoxicity. Conclusions: MID:BSA/BNCT would be therapeutically useful to treat oral cancer. BSA toxicity is a consideration when injecting a compound conjugated to BSA and depends on the animal model studied.Fil: Monti Hughes, Andrea. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Comisión Nacional de Energía Atómica. Gerencia de Área de Aplicaciones de la Tecnología Nuclear. Departamento de Radiobiología; ArgentinaFil: Goldfinger, Jessica A.. Comisión Nacional de Energía Atómica. Gerencia de Área de Aplicaciones de la Tecnología Nuclear. Departamento de Radiobiología; ArgentinaFil: Palmieri, Mónica Alejandra. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Biodiversidad y Biología Experimental; ArgentinaFil: Ramos, Paula. Comisión Nacional de Energía Atómica. Gerencia de Área de Aplicaciones de la Tecnología Nuclear. Departamento de Radiobiología; ArgentinaFil: Santa Cruz, Iara Sofía. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Comisión Nacional de Energía Atómica. Gerencia de Área de Aplicaciones de la Tecnología Nuclear. Departamento de Radiobiología; ArgentinaFil: De Leo, Luciana. Comisión Nacional de Energía Atómica. Gerencia de Área de Aplicaciones de la Tecnología Nuclear. Departamento de Radiobiología; ArgentinaFil: Garabalino, Marcela Alejandra. Comisión Nacional de Energía Atómica. Gerencia de Área de Aplicaciones de la Tecnología Nuclear. Departamento de Radiobiología; ArgentinaFil: Thorp, Silvia Inés. Comision Nacional de Energia Atomica. Gerencia de Area Carem. Departamento de Instrumentacion y Cableado (cab).; ArgentinaFil: Curotto, Paula. Comision Nacional de Energia Atomica. Gerencia D/area de Energia Nuclear. Gerencia de Ingenieria Nuclear (cab). Departamento de Reactores de Investigacion.; ArgentinaFil: Pozzi, Emiliano César Cayetano. Comision Nacional de Energia Atomica. Gerencia D/area de Energia Nuclear. Gerencia de Ingenieria Nuclear (cab). Departamento de Reactores de Investigacion.; ArgentinaFil: Kawai, Kazuki. Tokyo Institute Of Technology; JapónFil: Sato, Shinichi. Tokyo Institute Of Technology; JapónFil: Itoiz, María Elina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Odontología; ArgentinaFil: Trivillin, Verónica Andrea. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Comisión Nacional de Energía Atómica. Gerencia de Área de Aplicaciones de la Tecnología Nuclear. Departamento de Radiobiología; ArgentinaFil: Guidobono, Juan Santiago. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Ecología, Genética y Evolución de Buenos Aires. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Ecología, Genética y Evolución de Buenos Aires; ArgentinaFil: Nakamura, Hiroyuki. Tokyo Institute Of Technology; JapónFil: Schwint, Amanda Elena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Comisión Nacional de Energía Atómica. Gerencia de Área de Aplicaciones de la Tecnología Nuclear. Departamento de Radiobiología; Argentin